专访林东昕：食管癌全基因组关联研究

　　

生物通报道：来自中国医学科学院/北京协和医学院分子肿瘤学国家重点实验室，南京医科大学、中山大学肿瘤防治中心等处的研究人员通过全基因组关联研究发现了多个全新的中国人群食管鳞状细胞癌（Esophageal squamous cell carcinoma ，ESCC）易感位点，这对于解析这一疾病的分子机理，以及相关治疗具有重要意义。这一研究成果发表在国际著名学术期刊《Nature Genetics》。

领导这一研究的是中国医学科学院/北京协和医学院肿瘤医院肿瘤研究所病因及癌变研究室主任林东昕教授，林教授研究组曾系统地研究了致癌物代谢、DNA修复、细胞周期和凋亡控制、肿瘤免疫等系统的基因遗传变异与肺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、结-直肠癌等常见肿瘤发生和发展的关系，在癌症研究领域作出了重要的贡献。他回顾自己多年的科研道路，直率的说，“我自己的感受是科学研究很辛苦而且相对其他工作来说比较“寂寞”，尤其在浮躁的社会环境下要沉心工作不容易。不过话说回来，探索未知也其乐无穷！”

 
（林东昕教授，图片来自中国医学科学院）
 

生物通：食管癌是世界上六大恶性肿瘤之一，其中ESCC是最常见的一种类型，也是我们国内相对高发的一种癌症，这项研究在全基因组范围检测了大量样本，发现了5个重要的易感位点，是一项前所未有的重要成果，您能给我们谈一下这对于食管癌的基础研究和诊断治疗具有什么重要的意义吗？

林教授：食管癌从组织病理学类型可分为鳞状细胞癌和腺癌。我国的食管癌主要是鳞状细胞癌，约占95%。对食管癌的病因国内外以往都有许多研究，结论虽然不完全一致，但吸烟和重度饮酒是很明确的食管癌危险因素。此外还有研究报道暴露于特定化学致癌物、某些营养素缺乏也与食管癌有关，后者导致中国医学科学院肿瘤研究所在上个世纪与美国国立癌症研究所合作，在河南食管癌高发现场进行了人群的营养素干预研究。尽管环境因素和生活方式被认为是食管癌乃至其他一些消化道肿瘤的病因因素，但同样有这些因素的人群中只有少量个体发病。这表明食管癌的发生还跟患者自身的遗传因素有很大关系，可能是环境与遗传共同作用的结果。如果这个理论是对的话，那么研究并揭示导致食管癌发生的个人遗传因素无疑是非常重要的。

其重要性在于：（1）阐明食管癌发生的个体内在原因，揭示个体之间的差异所在，即为什么有的人暴露于危险环境因素和生活方式会得食管癌（易感），而有些人则不会（不易感）。揭示疾病发生的易感差异现象是阐明疾病发生发展机理的重要环节。（2）揭示食管癌的遗传易感因素有助于该重大疾病的预警和预防。虽然目前我们还不能去改造一个人的遗传结构使之不发生癌症，但我们可以充分利用我们发现的易感性因素作为预警标志，指导易感人群或个体尽量避免或减少不良生活方式和环境暴露，以预防其发生。对肿瘤这种目前治疗效果还不理想的致死性疾病来讲，预防尤其重要。（3）揭示食管癌致病基因对靶向治疗也有重要意义，因为可以根据那些基因的产物（蛋白质）有针对性地开发治疗药物。

生物通：这项研究采用了近期很热门的全基因关联研究方法，您为何选择了这种方法，在利用这种技术进行实验和分析的过程中，是否遇到了一些困难呢？

林教授：全基因组关联研究是目前研究疾病易感基因或致病基因的重要手段，得益于人类基因组计划和国际单体型图计划研究成果以及生物芯片技术。以往的研究由于技术发展的限制，往往运用所谓“候选基因”的方法，这种方法与全基因组方法相比有许多缺点，主要是比较片面，所获结果有可能存在偏倚。全基因组关联研究则比较全面、结果可重复性高。这种方法已经比较成熟，但要整合多学科包括分子流行病学、遗传流行病学、分子生物学、生物信息学、生物统计学参与工作。我们在研究过程中确实遇到过一些困难，解决的办法就是不断地学习。

生物通：研究采用的样本是来自中国人群的2000多个样本，那么这些发现的易感位点是否也存在于其他人群中呢？

林教授：我们用于全基因组关联分析的食管癌病例2031个，对照2044个。发现的易感位点经过另外四个独立的大样本量的病例（6276人）和对照（6165人）队列验证，这四个独立队列分别来源于华北、华中、华东和华南四个地区的人群。验证结果虽然有一定的异质性，但合并分析结果是一致的，说明这些易感位点存在于不同地区的汉族人群。其他民族人群的情况有待验证。

生物通：在这5个染色体区段的变异区域中，有多个区域与吸烟、饮酒有关，另外也有与乙醛，细胞增殖与凋亡等相关的变异，这是否说明食管癌也是由多种环境-基因原因诱发的，在日常生活中如何能避免这些因素呢？

林教授：在所发现的5个易感区段中，只有12q24上的3个位点与吸烟和饮酒有协同作用，其中一个位点位于乙醛脱氢酶-2基因编码区，乙醛是酒精（乙醇）在体内的有毒代谢产物。不过这个酶还参与代谢其他一些致癌物如多环芳烃，后者存在于香烟和其他环境中。我们的研究结果确实强调食管癌是由多种遗传易感因素与环境因素共同诱发的。在日常生活中，目前能做的是不吸烟、不过度饮酒、避免一些职业暴露。

生物通：您在癌症研究道路上已走过多年，获得了多项重要的成果。回首看看，您认为这一路走来，成功的关键在哪里，这一段辛苦的科研道路又给您怎样的启示呢？

林教授：成功的关键我认为有这么几点：一是确立研究方向后踏踏实实做事，科学研究不能浮躁，要沉下心来认真钻研，二是专业学识，三是精诚团结和多边互利的合作精神，四是要有充分的资金的支持。我自己的感受是科学研究很辛苦而且相对其他工作来说比较“寂寞”，尤其在浮躁的社会环境下要沉心工作不容易。不过话说回来，探索未知也其乐无穷！

（生物通：王蕾）

原文摘要：

Genome-wide association study identifies three new susceptibility loci for esophageal squamous-cell carcinoma in Chinese populations

Esophageal squamous-cell carcinoma (ESCC) is one of the most prevalent cancers worldwide and occurs at a relatively high frequency in China. To identify genetic susceptibility loci for ESCC, we conducted a genome-wide association study on 2,031 individuals with ESCC (cases) and 2,044 controls of Chinese descent using 666,141 autosomal SNPs. We evaluated promising associations in an additional 6,276 cases and 6,165 controls of Chinese descent from different areas of China. We identified seven susceptibility loci on chromosomes 5q11, 6p21, 10q23, 12q24 and 21q22 (ranging from P = 7.48 × 10−12 to P = 2.44 × 10−31); among these loci, 5q11, 6p21 and 21q22 were newly identified. Three variants in high linkage disequilibrium on 12q24 confer their risks to ESCC in a gene-lifestyle interaction manner, with more pronounced risk enhancement seen in tobacco and alcohol users. Furthermore, the identified variants had a cumulative association with ESCC risk (Ptrend = 7.92 × 10−56). These findings highlight the involvement of multiple genetic loci and gene-environment interaction in the development of esophageal cancer.

作者简介：
林东昕，研究员(教授)、博士生导师。现任中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院肿瘤研究所病因及癌变研究室主任，癌发生及预防分子机理北京市重点实验室主任；北京协和医学院学术委员会委员，北京大学医学部学术委员会委员，分子肿瘤学国家重点实验室学术委员。1986年北京医科大学研究生毕业。1988年8月至1990年6月先后在法国国家科学研究中心肿瘤研究所和世界卫生组织国际癌症研究中心(IARC)，1990年7月至1994年8月在美国国家毒理学研究中心分子流行病学研究室从事肿瘤基础研究。1995到肿瘤医院肿瘤研究所工作。国家杰出青年科学基金获得者(1998年)；卫生部有突出贡献中青年专家(2003-2004年度)；国务院颁发政府特殊津贴专家(2001年)。

学术兼职：中国抗癌协会理事、肿瘤病因专业委员会主任委员，中国吸烟与健康协会理事；国际专业期刊《Cancer　Epidemiology　Biomarkers　&　Prevention》、《Pharmacogenetics　and　Genomics》、《Biomedical and Environmental Sciences》，国内专业期刊《中华肿瘤杂志》、《肿瘤防治杂志》、《癌症》、《肿瘤研究与临床》、《医学分子生物学杂志》、《癌变畸变突变》编委。研究领域：常见肿瘤发生发展及其遗传易感性的分子机制；肿瘤分子流行病学；个体化医学。曾承担和正在承担国家“973”重大基础研究规划、国家“863”高技术项目、国家自然科学基金重大项目、国家自然科学基金重点项目、国家杰出青年科学基金项目、国家医学科技攻关项目、国家自然科学基金项目、北京市科委重大项目、教育部跨世纪优秀人才基金项目、海外青年学者合作研究项目等重要的科研项目。
主要学术贡献：较系统地研究了致癌物代谢、DNA修复、细胞周期和凋亡控制、肿瘤免疫等系统的基因遗传变异与肺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、结-直肠癌等常见肿瘤发生和发展的关系。至今已发表研究论文140多篇，其中发表在包括Nat Genet，J Exp Med，JNCI，Gastroenterology，Cancer　Res等著名或重要的国际专业期刊的论文120多篇，全部论文被引用3000余次。研究成果获2006年国家自然科学奖二等奖、2008年国家科技进步奖二等奖。发表在Nature　Genetics的文章(Sun　et　al, 2007;39:605–613)被评为2007年度中国基础研究十大新闻。培养的博士研究生已有3人获全国优秀博士学位论文。