专访徐洋：iPSC会引发免疫排斥 还要继续研究吗？

　　

生物通报道：如果说21世纪是干细胞的世纪，那么干细胞领域中最璀璨的明星莫过于iPS（诱导多能性干细胞）技术，这项技术在短短几年间爆炸性发展，取得了基础和临床研究方面的许多重要成果，其探索速度可以说是无可比拟的，这主要是因为iPS技术获取干细胞的能力可以绕过伦理争论用于临床治疗，当然其前提是能避免机体的免疫排斥反应，然而最新的一篇Nature文章却发现，这一前提被推翻了——研究人员证实iPSCs分化生成的多种组织移植至动物体内会产生快速免疫排斥反应，这是不是就说明iPS技术其实已经没有研究价值了呢？这项研究具体是 如何进行的？这将对整个iPS研究领域产生什么影响呢？

带着这些疑问，生物通特联系了这篇Nature论文的领衔研究员：加州大学圣地亚哥分校华裔科学家徐洋（Yang Xu），徐洋教授1989年毕业于武汉大学，之后赴美求学，获得哈佛大学的博士学位，并在麻省理工学院完成博士后的研究工作，目前任加州大学圣地亚哥分校生物系终身正教授 。 对于iPS未来的发展，徐教授给予了肯定的回答，他说：“iPSC生物学是一个令人激动的研究领域，在人类疾病模型和治疗方面具有巨大的潜力；但这也是一个非常年轻的领域，存在许多未知因素，需要我们探索。”

（徐洋教授，图片来自加州大学圣地亚哥分校）

倍受关注的研究成果

一直以来，大多数科学家们都认为来自于个人自身组织的重编程细胞能够被安全地移植到同一个体体内并能避免排斥反应。而这篇文章证实即使iPSCs的起源细胞来自于移植小鼠本身，将诱导多能干细胞（iPSCs）分化生成的畸胎瘤移植至动物体内也会产生快速的免疫排斥反应。

徐洋研究组将小鼠的胚胎干细胞和小鼠iPS细胞移植到了提供起源细胞的小鼠体内。研究人员发现移植的胚胎干细胞在小鼠体内形成了畸胎瘤。然而相比之下，由于受到宿主免疫系统的免疫攻击或免疫排斥，大部分的iPS细胞未能在小鼠体内形成畸胎瘤。同时他们也发现相对于胚胎干细胞形成的畸胎瘤，由iPS形成的畸胎瘤中的某些基因呈高水平表达。其中的Zg16及 Hormad1两个基因的异常表达可直接导致遭受特异的免疫攻击。

这项研究引起了多方的关注，英国牛津大学的免疫学家和干细胞生物学家Paul Fairchild就表示“这是一个令人惊讶的研究发现，它或将扭转整个再生医学领域的研究工作。”

“我们的这项研究就iPSCs在人类治疗中的安全性问题，提出了一个及时的警告，因为这种免疫原性实际上说明了iPSCs在遗传和表观遗传上的异常。虽然这一结论看上去比较负面，但这是iPSCs应用到人类治疗之前，必须解决的重要问题，这也能避免整个领域的倾覆，就像基因治疗领域出现的未成熟不安全临床应用一样。” ——徐洋教授

这项研究重编程采用的方法 许多读者都希望了解，这一实验结果主要采用的是哪种诱导方法，哪些诱导因子，是否不同的诱导因子诱导生成的iPS细胞都会发生免疫排斥反应。就此徐教授进行了解释，他说，“我们的iPSCs是通过三种方式获得的，包括标准的逆转录病毒方法，我们的附着体方法，以及相关文献中提到的质粒方法（来自日本的Abe M.）。附着体和质粒方法获得的iPS细胞是非整合型，所引发的免疫排斥反应也比逆转录病毒方法要少。目前还不清楚其它的重编程方法诱导生成的iPS细胞是否会引发免疫排斥，这还需要进一步验证。”

这三种方式诱导生成的iPS细胞，所引发的免疫排斥反应也不相同，徐教授说，“虽然大部分畸胎瘤被T细胞浸润，但是非整合型B6 iPS细胞形成的大部分畸胎瘤并没有被完全的免疫排斥（畸胎瘤并没有消退），但逆转录病毒载体重编程获得的iPS细胞形成的畸胎瘤则大部分受到了免疫攻击。”


iPSC研究依然是朝阳领域

毋庸置疑，这项研究对整个再生医学领域造成巨大的震动，许多该领域的科学家们都表示这项研究颠覆了之前的观点，影响深远，那么作为作者，徐洋教授是如何看待的呢？

徐教授表示，“来自中国和日本的科学家们在将iPSC基础治疗投向临床应用的研究中作出了许多努力。我们的这项研究就iPSCs在人类治疗中的安全性问题，提出了一个及时的警告，因为这种免疫原性实际上说明了iPSCs在遗传和表观遗传上的异常。虽然这一结论看上去比较负面，但这是iPSCs应用到人类治疗之前，必须解决的重要问题，这也能避免整个领域的倾覆，就像基因治疗领域出现的未成熟不安全临床应用一样。”

对于iPSC研究领域来说，虽然近期获得了许多包括这项研究在内的一些负面发现，比如iPS细胞与胚胎干细胞的区别，但是徐教授依然认为这一领域是朝阳领域，他从一位专业学者的角度指出，“iPSC生物学是一个令人激动的研究领域，在人类疾病模型和治疗方面具有巨大的潜力；但这也是一个非常年轻的领域，存在许多未知因素，需要我们探索。在研究探索iPSCs的过程中，也要进行人类干细胞的研究，后者将有助于加深对于iPSC的了解。”

如需了解徐洋教授实验室更多情况，请登录：http://biology.ucsd.edu/faculty/xu.html。

（生物通：王蕾）

原文摘要：
Immunogenicity of induced pluripotent stem cells

Induced pluripotent stem cells (iPSCs), reprogrammed from somatic cells with defined factors, hold great promise for regenerative medicine as the renewable source of autologous cells1, 2, 3, 4, 5. Whereas it has been generally assumed that these autologous cells should be immune-tolerated by the recipient from whom the iPSCs are derived, their immunogenicity has not been vigorously examined. We show here that, whereas embryonic stem cells (ESCs) derived from inbred C57BL/6 (B6) mice can efficiently form teratomas in B6 mice without any evident immune rejection, the allogeneic ESCs from 129/SvJ mice fail to form teratomas in B6 mice due to rapid rejection by recipients. B6 mouse embryonic fibroblasts (MEFs) were reprogrammed into iPSCs by either retroviral approach (ViPSCs) or a novel episomal approach (EiPSCs) that causes no genomic integration. In contrast to B6 ESCs, teratomas formed by B6 ViPSCs were mostly immune-rejected by B6 recipients. In addition, the majority of teratomas formed by B6 EiPSCs were immunogenic in B6 mice with T cell infiltration, and apparent tissue damage and regression were observed in a small fraction of teratomas. Global gene expression analysis of teratomas formed by B6 ESCs and EiPSCs revealed a number of genes frequently overexpressed in teratomas derived from EiPSCs, and several such gene products were shown to contribute directly to the immunogenicity of the B6 EiPSC-derived cells in B6 mice. These findings indicate that, in contrast to derivatives of ESCs, abnormal gene expression in some cells differentiated from iPSCs can induce T-cell-dependent immune response in syngeneic recipients. Therefore, the immunogenicity of therapeutically valuable cells derived from patient-specific iPSCs should be evaluated before any clinic application of these autologous cells into the patients