全基因组测序改善罕见病治疗

　　

全基因组测序开启了未来个性化医疗的大门，然而，谈到个性化医疗的推广，恐怕还有很长的路要走。近日，来自美国贝勒医学院的研究人员在《科学-转化医学》在线版上，讲述了他们如何利用全基因组测序来改善一对患病双胞胎的诊断与治疗。

这是一对14岁的龙凤胎，他们患有多巴反应性肌张力失常（DRD）。这是一种临床上很复杂的运动障碍，通常用L-多巴（多巴胺的前体）治疗。这对双胞胎经常会不自主地肌肉收缩和痉挛，几年前曾用L-多巴治疗过，但一些症状仍然存在。

由于多巴反应性肌张力失常可能有多个已知及未知的遗传基础，贝勒医学院的研究人员决定对这对双胞胎进行全基因组测序。基因组信息显示，该对双胞胎的乌蝶呤还原酶基因（SPR）也有遗传突变，此基因编码了一个通路中的辅助因子，此通路产生多巴胺及另一种神经递质-血清素。这些突变似乎解释了，即使用L-多巴治疗，一些症状仍然存在。

他们利用Life Technologies公司的SOLiD 4测序平台，对这对双胞胎进行了测序，覆盖度分别为29和30倍。他们还用安捷伦的1M 寡核苷酸阵列来寻找拷贝数改变。他们同时获得了其他家庭成员的DNA样品，包括未受影响的兄弟和父母。

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研究人员将双胞胎的基因组序列与人类参考基因组进行了比较，并剔除了dbSNP、千人基因组计划及其他数据库中明显无害的遗传变异，得到了3个基因的潜在疾病相关突变，包括SPR。

之后他们又查看了家庭成员的突变区域，发现孩子母亲的SPR也有一无义突变，导致截短蛋白的生成，而孩子父亲则有一错义突变，导致氨基酸序列的改变。以上结果显示，这对双胞胎遗传了两个突变的等位基因，而他们未受影响的兄弟则都未遗传。

由于SPR突变抑制了信号通路中辅助因子的产生，影响了多巴胺和血清素的生成，研究人员认为，这类患者应该用多巴胺和血清素前体来治疗。实际上，当这对双胞胎的医生在治疗方案中加入了血清素前体5-HTP时，两个孩子的多巴反应性肌张力失常症状确实得到了改善。

文章的第一作者，贝勒医学院的Matthew Bainbridge认为，这项工作是一个关键的例子，说明基因组学如何改善诊断，并最终协助医生优化病人关怀。（生物通 薄荷）

原文摘要：

Whole-Genome Sequencing for Optimized Patient Management

Sci Transl Med 15 June 2011: Vol. 3, Issue 87, p. 87re3
DOI: 10.1126/scitranslmed.3002243

摘要：
Whole-genome sequencing of patient DNA can facilitate diagnosis of a disease, but its potential for guiding treatment has been under-realized. We interrogated the complete genome sequences of a 14-year-old fraternal twin pair diagnosed with dopa (3,4-dihydroxyphenylalanine)–responsive dystonia (DRD; Mendelian Inheritance in Man #128230). DRD is a genetically heterogeneous and clinically complex movement disorder that is usually treated with L-dopa, a precursor of the neurotransmitter dopamine. Whole-genome sequencing identified compound heterozygous mutations in the SPR gene encoding sepiapterin reductase. Disruption of SPR causes a decrease in tetrahydrobiopterin, a cofactor required for the hydroxylase enzymes that synthesize the neurotransmitters dopamine and serotonin. Supplementation of L-dopa therapy with 5-hydroxytryptophan, a serotonin precursor, resulted in clinical improvements in both twins.