哈佛卢坤平教授Cell子刊解析Pin1活性调控机制

近日来自美国哈佛大学医学院、德国马普蛋白质折叠酶学研究所、德克萨斯大学、华盛顿大学以及中国台湾中科院生物化学研究等多个机构的研究人员合作在新研究中揭示了脯氨酰异构酶Pin1的活性调控机制。这一论文发表在国际著名期刊《细胞》(Cell)旗下的子刊《分子细胞》（Molecular Cell）杂志上。

　　

生物通报道  近日来自美国哈佛大学医学院、德国马普蛋白质折叠酶学研究所、德克萨斯大学、华盛顿大学以及中国台湾中科院生物化学研究等多个机构的研究人员合作在新研究中揭示了脯氨酰异构酶Pin1的活性调控机制，证实死亡相关蛋白激酶（DAPK1）介导了Pin1的磷酸化，从而导致Pin1的脯氨酰异构酶活性及相关细胞功能受到抑制。这一论文发表在国际著名期刊《细胞》(Cell)旗下的子刊《分子细胞》（Molecular Cell）杂志上。

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领导这一研究的是著名华人学者、美国哈佛大学医学院卢坤平教授。卢教授早年毕业于福建医科大学获得医学学士学位，后在苏州医学院获得药理学硕士学位。1992年于美国杜克大学获得细胞生物学博士学位，并在1996年获得美国ECFMG资格证书（国外医学毕业生教育资格许可证）。现任美国哈佛大学医学院医学系教授。卢教授课题组的主要研究方向是阐明细胞周期和端粒维持的分子机制，并确定这些机制中的变异与癌症及早老性痴呆的联系。近年来在医学科学研究方面取得了卓越的成就，发表52篇富有创见的文章，其中7篇发表在《自然》（Nature）杂志上，2篇发表在《科学》(Science)杂志上，3篇发表在《细胞》（Cell）杂志上。

Pin1是一种在有丝分裂调节中所必需的特殊磷酸化的脯氨酰异构酶。在过去的研究中卢坤平领导的研究小组证实磷酸化为Pin1提供了一个连接场所，使其能够连接到磷酸化Ser/Thr-Pro肽键上并使肽键发生同分异构现象从而改变蛋白质的结构，使靶蛋白的去磷酸化、降解或在细胞内的定位发生一系列的调节。此外，他们还证实Pin1在多种细胞生理过程中发挥着重要的作用，Pin与Alzheimer有关的磷酸化物质的生理功能密切相关，并能与一些在细胞周期检测点和基因组稳定性方面发挥作用的蛋白质互作。Pin1失调与癌症的发生和人体老化有着密切的关系。然而科学家们对于Pin1催化活性的调控机制一直并不是很清楚。

在新文章中，卢坤平等证实死亡相关蛋白激酶DAPK1，一种已知与凋亡有关的肿瘤抑制基因可促使Pin1催化活性Ser71位点磷酸化，Ser71位点磷酸化使得Pin1催化活性失活，并抑制了它的核定位，从而导致Pin1诱导的中心体复制及细胞转化效应受到抑制。进而研究人员在人类乳腺癌中证实Pin1 Ser71磷酸化水平与DAPK1呈正相关，并与中心体复制呈负相关。

研究结果表明通过DAPK1通过介导Pin1 Ser71磷酸化从而实现了对Pin1的催化活性和细胞功能的调控。新研究发现为将开发出新型的癌症治疗策略指明了新方向。

（生物通：何嫱）

生物通原文推荐：

Death-Associated Protein Kinase 1 Phosphorylates Pin1 and Inhibits Its Prolyl Isomerase Activity and Cellular Function

Pin1 is a phospho-specific prolyl isomerase that regulates numerous key signaling molecules and whose deregulation contributes to disease notably cancer. However, since prolyl isomerases are often believed to be constitutively active, little is known whether and how Pin1 catalytic activity is regulated. Here, we identify death-associated protein kinase 1 (DAPK1), a known tumor suppressor, as a kinase responsible for phosphorylation of Pin1 on Ser71 in the catalytic active site. Such phosphorylation fully inactivates Pin1 catalytic activity and inhibits its nuclear location. Moreover, DAPK1 inhibits the ability of Pin1 to induce centrosome amplification and cell transformation. Finally, Pin1 pSer71 levels are positively correlated with DAPK1 levels and negatively with centrosome amplification in human breast cancer. Thus, phosphorylation of Pin1 Ser71 by DAPK1 inhibits its catalytic activity and cellular function, providing strong evidence for an essential role of the Pin1 enzymatic activity for its cellular function.

作者简介：

卢坤平
医学博士，哲学博士 美国哈佛大学医学院的医学教授

学习工作经历：

１９８４年在福建医科大学获得医学学士学位，在苏州医学院获得药理学硕士学位，1992年在Duke大学获得细胞生物学博士学位。于１９９６年获得美国ECFMG资格证书（国外医学毕 业生教育资格许可证）。1993年至1996年任美国萨克研究所副研究员。现任美国哈佛大学医学院医学系教授。

研究成果

致力于阐明细胞周期和端粒维持的分子机制，以及确定在这些机制中的变异是怎样导致癌症和早老性痴呆的。近年来在医学科学研究方面取得了卓越的成就，发表52篇富有创见的文章，其中7篇发表在《自然》（Nature）杂志上，2篇发表在《科学》(Science)杂志上，3篇发表在《细胞》（Cell）杂志上。卢教授不仅是一位生物医学科学学者，也是一位白血病学者，承担着几项由NIH基金会、Pew Trust和白血病协会提供支持的研究项目，同时还指导十位博士后学者的研究。 此外，卢教授还是NIH病生研究部和细胞发育及功能研究部的特别成员之一，Pintex 药品科学顾问董事会的主席及创办者之一。
 
研究方向是：

阐明蛋白磷酸化作用怎样去调节细胞周期过程；各种细胞活 动如何协调一致地进行；细胞分裂周期和端粒维持是怎样保持协调一致的；细胞周期和端粒的失调将如何导致细胞的转化和神经变性疾病，以及如何将这些新的信息应用于设计出更有 效的治疗方案。这一系列的问题的答案，对于阐明细胞周期控制和端粒自身稳定性的机制及 理解癌症和神经变性的发病机制并为这些疾病设计有效的治疗方案等方面都是非常重要的。