iPS细胞：人造肿瘤细胞？

　　

　　各国争相发展的重点项目

 

　　iPS技术，即诱导性多能干细胞技术，是一种将成体成熟、分化的体细胞重编程获得类似胚胎干细胞的新兴技术。2007年11月美国和日本科学家分别独立宣布可将人类皮肤细胞转化为iPS细胞。这一发现被《自然》和《科学》杂志分别评为2007年第一和第二大科学进展。之后，iPS细胞研究迅猛发展，不同的国家和实验室纷纷报道了多种方法建立的iPS细胞系。就连世界第一只体细胞克隆动物多利羊的培育者伊恩·威尔莫特也宣布放弃人类胚胎干细胞克隆研究，转而进行  iPS  细胞研究，因为他认为这种细胞比胚胎干细胞更具潜在优势。

 

　　我国连续多年将干细胞研究列入“863”、“973”、国家自然基金重点项目。国务院2006年发布的《国家中长期科学和技术发展规划纲要（2006-2020年）》中，干细胞作为五项生物技术之一成为未来15年我国前沿技术的重点研究领域。

 

　　致瘤风险浮出水面

 

　　Yamanaka研究组在《自然·生物技术》上发表的文章显示，用iPS细胞诱导的神经干细胞，即使不含c-Myc（曾被认为是导致肿瘤的主要原因），在植入NOD/SCID免疫缺陷小鼠后仍有很强的致瘤性，甚至高于胚胎干细胞。　

 

　　他们共研究了36个iPS细胞克隆，在诱导方式上，有些诱导剂配方中含有c-Myc基因，有些没有，因此具有较好的代表性。同时他们选择了3株胚胎干细胞作为对照。在45周的观察中，移植胚胎干细胞来源神经干细胞的34只小鼠有4只长出肿瘤。在100只移植胚胎成纤维细胞来源的iPS神经干细胞小鼠中34只发现肿瘤，概率和胚胎干细胞相当。在55只移植成人成纤维细胞来源的iPS神经干细胞小鼠中46只发现肿瘤，概率远高于胚胎干细胞。在36只移植肝细胞来源的iPS神经干细胞小鼠中10只发现肿瘤，概率高于胚胎干细胞。8只移植胃上皮细胞来源的iPS神经干细胞小鼠中未发现肿瘤。病理学检查证实肿瘤均为畸胎瘤，部分为恶性畸胎瘤。

 

　　研究还发现，以前认为致瘤性很强的c-Myc在去掉后并没有减少iPS神经干细胞的致瘤性，相反以前认为没有致瘤性的Nanog基因却可以明显增强iPS神经干细胞的致瘤性。

 

　　这次试验的另一个意外结果是并未发现在生成的肿瘤细胞中有c-Myc或其他基因的激活。以前的观点认为，转入的癌基因是iPS致瘤性的基础，只要在iPS细胞诱导成功后通过各种方法去除已完成使命的癌基因即可使iPS细胞免于致瘤性。这次试验的结果无疑给这些想法留下了阴影，而且使iPS致瘤的机制更加扑朔迷离。

 

　　我国学者早期提出担忧

 

　　在我国留美学者刘实博士看来，iPS细胞的诱导过程和肿瘤的发生过程非常相似，而iPS细胞是将“激活”的癌基因（而且还不止一个）转入了体细胞，因此其致瘤性也就不足为奇。2008年刘实的观点以综述形式在美国《干细胞和发育》杂志发表，对iPS细胞的安全性提出自己的见解和担忧：指望在iPS细胞诱导配方中去除Myc来使其免于致瘤性的想法可能只是“良好的愿望”，因为其他基因的致瘤性也不能忽视。比如已有研究表明Oct-3/4基因在人类乳腺癌干细胞和膀胱癌中高度表达；曾经被认为是抑癌基因的KLF4也被重新定为癌基因；Nanog的过度表达也和白血病相关等。2008年8月Yamanaka  在《科学》杂志对刘实进行感谢，因为刘实对其发表在《科学》杂志上的无致癌性iPS细胞理论提出了质疑，而Yamanaka继续对那些iPS细胞进行观察后也确实发现了异常。Yamanaka在《自然·生物技术》上发表的新文章就是在接受刘实批评的基础上进行了比较系统化的iPS细胞致癌性研究后得出的。

 

　　回顾胚胎干细胞的研究历程，11年已经过去，当初的许多愿望还留在人们的脑海中，胚胎干细胞的致瘤性问题至今没有得到完全的解决，而iPS细胞又出现了类似的问题，这巨大的挑战能否克服呢？让我们拭目以待。