PNAS：原来癌症也“知冷知热”

　　

生物通报道：来自EurekAlert的消息，荷兰阿姆斯特丹大学细胞生物学与遗传学系等处的研究人员发表了增加体温，改善癌症治疗情况的分子机制，他们证明了体温过高阻断了一种关键的DNA修复路径，从而提出体温过高是一种非侵入性、非毒性的工具，可能有助于改善PARP-1抑制剂的效果，而且还可能改善与正常的BRCA基因有关的其他癌症的当前疗法的效果。这一研究成果公布在《美国国家科学院院刊》（PNAS）杂志上。

领导这一研究的是阿姆斯特丹大学Roland Kanaar博士，其研究组曾经在细胞DNA修复研究方面获得重要成果。

据报道，一些临床医生使用局部体温过高（让肿瘤升温到41-43摄氏度，即大约106-109华氏度）的方法增加某些癌症疗法的疗效，诸如放射性疗法和化学疗法。然而，迄今为止科研人员不清楚体温过高如何起到了帮助作用。

在这篇文章中，研究人员证明了一点热量可以在很大程度上让某些类型的癌症疗法增效，他们发现体温过高阻断了一种关键的DNA修复路径，如果没有体温过高，这种修复路径就会妨碍放射性疗法和化学疗法，温度增加导致了在DNA修复中起到关键作用的BRCA2蛋白降解，并且让放射性疗法和化学疗法更有效地阻止肿瘤生长。目前，能够抑制PARP-1酶（这是另一种参与DNA修复的蛋白）的药物正在被用于治疗BRCA基因没有激活的罕见癌症。

研究人员认为，体温过高是一种非侵入性、非毒性的工具，可能有助于改善PARP-1抑制剂的效果，而且还可能改善与正常的BRCA基因有关的其他癌症的当前疗法的效果。

在这之前，另外一组研究人员发现基于导致感冒的病毒类似的特制病毒感染的癌症治疗方法在临床试验中表现出了很好的前景。这项研究显示发热可能也是这个战斗中的一种有用的武器。

研究人员发现一种突变的腺病毒：ONYX-015在肿瘤细胞中能有选择地复制直到这些细胞充满病毒并最终破裂和死亡，他们证明抗性肿瘤细胞不能完成一种RNA输出功能，而这种功能对ONYX-015的复制是必须的。当在这种抗性肿瘤细胞中诱导出一种细胞热休克反应（类似人类发烧时的升温状况），则RNA输出功能得到恢复。因此，热休克反应的诱导可能挽救抗性肿瘤细胞中的ONYX-015复制。这些结果表明在临床上不要使用药物抑制发热可能有助于ONYX-015的肿瘤选择性复制。

（生物通：万纹）

原文摘要：

Mild hyperthermia inhibits homologous recombination, induces BRCA2 degradation and sensitizes cancer cells to PARP-1 inhibition

Defective homologous recombination (HR) DNA repair imposed by BRCA1 or BRCA2 deficiency sensitizes cells to poly (ADP-ribose) polymerase (PARP)-1 inhibition and is currently exploited in clinical treatment of HR-deficient tumors. Here we show that mild hyperthermia (41–42.5 °C) induces degradation of BRCA2 and inhibits HR. We demonstrate that hyperthermia can be used to sensitize innately HR-proficient tumor cells to PARP-1 inhibitors and that this effect can be enhanced by heat shock protein inhibition. Our results, obtained from cell lines and in vivo tumor models, enable the design of unique therapeutic strategies involving localized on-demand induction of HR deficiency, an approach that we term induced synthetic lethality.