专访惠利健：肝脏再生研究的里程碑

　　

生物通报道  终末期肝病是指各种原因导致肝功能极度减退甚至衰竭的一种病理状态，主要表现为肝细胞功能不能满足人体的生理需要。终末期肝病最常见的原因为慢性乙型肝炎，此外近年来慢性丙型肝炎、酒精性肝病、原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性肝炎等过去认为少见的疾病也不断增加。中国是肝病大国、乙肝高发区，据统计在全球约3.5亿慢性乙型肝炎病毒携带者中，中国人约占三分之一。乙型肝炎诱发的慢性肝脏疾病已成为中国感染性疾病死亡的第二位主因。每年患者中因慢性肝炎肝硬化死亡率为24.5％，因肝细胞肝癌死亡率为14.5％。

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肝移植术是目前治疗终末期肝病的重要技术，然而由于供体紧缺、免疫排斥等问题使得大量的肝病患者无法获得及时有效的治疗。绕开供体肝移植，生成患者自身的功能性肝细胞已成为了再生医学的研究热点。近日中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所惠利健研究员领导的研究小组在肝脏再生医学研究中取得突破性进展，利用一种称为直接转分化的方法将从小鼠尾部获取的成纤维细胞重编程生成了成熟的肝细胞样细胞（hepatocyte-like cells，iHep）。这一研究成果在线发表在最新一期（5月11日）的《自然》（Nature）杂志上。

               

                           （惠利健研究员近照）

直接转分化技术

再生医学的最终目的是修复机体伤病衰老的组织和器官。某些脊椎动物保有相当完善的器官再生能力，而哺乳动物只有某些器官和组织具有部分自然的功能性修复能力。重要的脏器如神经系统、心脏、肺脏、肾脏等似乎不具备有效的修复能力。因此，医学上只能借助外源组织和器官的移植。有了人胚胎干细胞之后，人们开始期待用这种具有无限分化潜能的细胞来造出机体所需要的细胞、组织甚至器官，而iPSC虽然来源与胚胎干细胞有不同，但临床治疗应用的思路是一样的，也属于一种外源性制造和应用的途径。

胚胎干细胞和iPS的优势是多潜能，而弱点是过程太长，风险相应也大，到现在很多关键的问题也还认识不深，人们同时也在设法绕过这个多潜能阶段。直接转分化是指在一定条件下，将某一种成体终末分化细胞特定地转化为其他种类的终末分化细胞，在这个过程中，细胞的状态和功能也会发生改变。惠利健研究员用生动的比喻形容：“不同的成体干细胞就像不同职业的人，转分化好比让一个人转行一样。一个农民可以转行成为工人，也有可能转行成为其他人。”

首次获得转化型肝脏细胞

近年来随着体外诱导条件的不断发展及理论研究的深入，转分化技术逐渐被科学家们广泛利用到器官移植获取具有修复功能的细胞研究中，科学家们曾利用转分化技术成功地诱导成纤维细胞转化为造血干细胞、心肌细胞和神经细胞。然而直到目前为止对于研究者们而言利用这一技术获得肝细胞却仍是一个特殊的挑战。

惠利健研究团队将在肝脏发育及功能中起重要作用的14种转录因子转导至获得的小鼠尾部成纤维细胞中，并对这些转录因子形成的多种组合进行了筛选。研究人员证实在抑制细胞衰老机制的前提条件下，转入3个转录因子，即可将小鼠尾巴上的成纤维细胞转化成肝脏细胞。这种细胞具有和体内肝脏细胞类似的上皮细胞形态、基因表达谱，且获得了肝脏细胞的功能，如肝糖原积累、乙酰化低密度脂蛋白的转运、药物代谢和吲哚绿的吸收等。在进一步的动物实验中，研究人员证实转化型肝脏细胞在移植入模拟人类酪氨酸代谢缺陷疾病的小鼠后，可象正常肝细胞一样，在被移植的肝脏中增殖，重建受体小鼠的肝脏。小鼠的总胆红素、转氨酶、酪氨酸等肝功能指标均出现明显好转，濒临死亡的小鼠得以存活。

这一研究首次证明了肝脏以外的体细胞可以被诱导直接转化为肝脏细胞，为将来从病人自身体细胞诱导获得肝脏细胞进行移植的应用奠定了基础。这一发现在国际上尚属首次。《自然》杂志的编委和评审专家高度评价此项工作的开创性意义，他们认为研究中所建立的技术体系，作为一项重大突破，对同领域的研究工作具有指导意义。

下一步计划

目前虽然在小鼠动物实验中取得了初步的验证数据，然而推动实验室的基础研究成果早日应用到临床医学还需要开展更多实验研究和检测。惠利健研究团队现已将这项成果申请了相关专利，并将在未来致力于将这一研究成果转化到人类细胞上。

如需了解惠利健研究组更多信息，请查看：http://www.sibcb.ac.cn/PI.asp?id=124

（生物通：何嫱）