哈医大教授Cell文章解析癌症

　　

生物通报道：来自美国哈佛大学医学院，哈尔滨医科大学的研究人员利用目前国际上前沿的定量磷酸化蛋白组学技术研究发现了一种乳腺癌新型抑癌基因，这对于三阴型乳腺癌靶向治疗具有重要的意义。这一研究成果公布在Cell杂志上。

文章的通讯作者是哈佛大学的Thomas F. Westbrook博士，参与这一研究的还包括哈医大医学遗传学研究室周春水教授，周春水教授早年毕业于哈尔滨医科大学，之后曾在哈佛大学等处从事肿瘤细胞生物学的一线科学研究，2011年3月回国，加入哈医大医学遗传学研究室。

PTPN12是哈佛医学院Elledge实验室用shRNA文库技术筛选肿瘤细胞转化因子时发现的一个阳性蛋白分子。研究发现，PTPN12表达水平降低会引起正常细胞恶性生长，过量表达则可对恶性细胞生长有一定抑制效果。通过对PTPN12蛋白功能域结构分析，专家定性它是一个络氨酸去磷酸化酶。

为进一步揭示PTPN12的抑癌机制，研究人员用目前国际上前沿的定量磷酸化蛋白组学技术研究发现，在PTPN12表达受到抑制时，乳腺癌的促癌基因EGFR受体家族的络氨酸磷酸化显著增强。而EGFR受体家族正是经过一系列络氨酸磷酸化而被激活，从而产生促细胞癌变效应。周春水的研究提示EGFR等促癌基因是PTPN12的体内作用靶点蛋白分子，成功地锁定了PTPN12是一种新型抑癌基因。

哈佛医学院的研究人员经过进一步研究发现，PTPN12在多种三阴型乳腺癌细胞系有功能缺失性基因突变。在60%的临床三阴型乳腺癌患者标本病理切片中，PTPN12蛋白表达低下。这些临床病例研究结果进一步支持PTPN12在三阴型乳腺癌的发生进展过程中占有重要地位。

这是哈佛大学Stephen J. Elledge教授实验室的又一重要成果，Elledge教授实验室被称为美国顶尖生物医学实验室之一，其实验室获得过许多重要的成果，近期除了上文的这一成果外，还就乳腺癌的另外一个基因进行了分析，他们发现BRCA2在同源重组的过程中起着直接的作用。尽管在此之前就已经有证据提示BRCA1和BRCA2基因在DNA修复过程中起作用，但是本研究首次从基因的结构和生物化学角度证实BRCA2基因直接参与了双链dna的修复过程。

（生物通：万纹）

原文摘要：

Activation of Multiple Proto-oncogenic Tyrosine Kinases in Breast Cancer via Loss of the PTPN12 Phosphatase

Highlights
Tyrosine phosphatase PTPN12 suppresses transformation, tumorigenesis, and metastasis
PTPN12 inhibits multiple oncogenic tyrosine kinases including HER2, EGFR, and PDGFR-β
PTPN12 is frequently inactivated in human triple negative breast cancer (TNBC)
PTPN12-deficient TNBCs can be treated with combinatorial tyrosine kinase inhibitors

Summary
Among breast cancers, triple-negative breast cancer (TNBC) is the most poorly understood and is refractory to current targeted therapies. Using a genetic screen, we identify the PTPN12 tyrosine phosphatase as a tumor suppressor in TNBC. PTPN12 potently suppresses mammary epithelial cell proliferation and transformation. PTPN12 is frequently compromised in human TNBCs, and we identify an upstream tumor-suppressor network that posttranscriptionally controls PTPN12. PTPN12 suppresses transformation by interacting with and inhibiting multiple oncogenic tyrosine kinases, including HER2 and EGFR. The tumorigenic and metastatic potential of PTPN12-deficient TNBC cells is severely impaired upon restoration of PTPN12 function or combined inhibition of PTPN12-regulated tyrosine kinases, suggesting that TNBCs are dependent on the proto-oncogenic tyrosine kinases constrained by PTPN12. Collectively, these data identify PTPN12 as a commonly inactivated tumor suppressor and provide a rationale for combinatorially targeting proto-oncogenic tyrosine kinases in TNBC and other cancers based on their profile of tyrosine-phosphatase activity.

作者简介：

周春水

1986年考入哈尔滨医科大学，1991年攻读本校医学遗传专业硕士学位研究生，毕业后1999年4月至2011年2月在美国哈佛大学等地长期从事肿瘤细胞生物学的一线科学研究。在哈佛大学遗传与复杂疾病系Dieter Wolf的实验室、美国加州大学尔湾分校华裔科学家李文华的实验室、哈佛医学院天才级科学家Stephen Elledge的实验室均留下过工作的足迹。他在优秀导师的熏陶下，学到了大量国外先进的技术和理念，尤其侧重全基因组小发卡核苷酸(shRNA)文库功能筛选技术以及全蛋白组定量蛋白组学技术，先后在国际著名的学术期刊上发表文章多篇。今年3月，学有所成的周春水回到祖国的怀抱，进入哈医大医学遗传学研究室。