复旦大学Cancer Cell等多篇文章解析癌症

　　

生物通报道：来自复旦大学生物医学研究院，分子细胞生物学研究室的研究人员发现一种异柠檬酸脱氢酶的基因突变产物诱发白血病和神经胶质瘤的作用机制。这一突破不仅揭示了人体代谢物的致癌之谜，也为神经胶质瘤等肿瘤的药物治疗提供了新的方向。这一研究成果公布在Cancer Cell杂志上。除此之外复旦大学生物医学研究院的研究人员还在与细胞增殖和凋亡密切相关的Hippo信号途径研究方面也获得了新成果，研究成果公布在JBC杂志上。

在第一篇文章中，复旦大学生物医学研究院博士徐薇和杨辉，在专家熊跃、管坤良和赵世民3位教授指导下，发现这种名叫“2HG”的人体代谢物诱发白血病和神经胶质瘤的作用机制。这不仅揭示了人体代谢物的致癌之谜，也为神经胶质瘤等肿瘤的药物治疗提供了新的方向。

此前的研究显示，一种异柠檬酸脱氢酶的基因变化，会产生一种名叫2HG的代谢物。当这种代谢垃圾积累到一定程度，就会引发代谢问题，促进正常细胞向癌细胞的转化。但2HG致癌的作用机制却是一个谜团，揭开这个谜团对于白血病和神经胶质瘤的发生及治疗具有重要作用。

课题组在研究中发现，2HG的累积可以直接抑制生物酶。这种双加氧酶的活力降低后，会改变细胞的增殖和生长方式，进而诱发肿瘤。人细胞内的组蛋白甲基化水平高低是由组蛋白去甲基化酶的活力来控制，控制得好，人不会罹患癌症，反之，易患癌症。

这一研究组曾首先探明了“异柠檬酸脱氢酶突变致癌”的可能机制，并进一步提出由于“异柠檬酸脱氢酶”影响了人体细胞内的活性，进而致癌的新概念。相关成果公布在Science杂志上。

而最新的这项研究则是在之前研究的基础上，发现了以人体内“2HG”代谢物为核心、众多双加氧酶参与、控制癌细胞发生和恶变的新途径。研究指出双加氧酶的活力降低后，会改变细胞的增殖和生长方式，进而诱发肿瘤。人体细胞内的组蛋白甲基化水平高低是由组蛋白去甲基化酶的活力来控制的，控制得好，人不会患癌症；反之，则易患癌症。

（生物通：万纹）

原文摘要：

PP1 cooperates with ASPP2 to dephosphorylate and activate TAZ.

The Hippo pathway regulates organ size by controlling both cell proliferation and apoptosis. TAZ functions as a transcriptional co-activator downstream of the Hippo pathway and has been implicated in human cancer development. A key step in the Hippo-TAZ pathway is phosphorylation of TAZ by LATS kinase, which leads to TAZ inhibition by both cytoplasmic retention and degradation. However, the mechanism of TAZ dephosphorylation and the responsible phosphatase are unknown. Here, we identified PP1 as a bona fide TAZ phosphatase. PP1A dephosphorylates TAZ at Ser-89 and Ser-311, promotes TAZ nuclear translocation, and stabilizes TAZ by disrupting the binding to the SCF E3 ubiquitin ligase. Furthermore, ASPP2 facilitates the interaction between TAZ and PP1 to promote TAZ dephosphorylation. As a result, PP1 and ASPP2 increase TAZ-dependent gene expression. This study demonstrates that PP1A and ASPP2 play a critical role in promoting TAZ function by antagonizing the LATS kinase through TAZ dephosphorylation.