Cell揭示神秘的蛋白质折叠世界

　　

生物通报道  当人体内的重要蛋白发生错误折叠时有可能导致疾病发生。揭示蛋白质折叠的生物学机制有助于科学家们找到防治某些疾病的有效策略。然而到目前为止研究者们还无法完全解答蛋白质折叠之谜。科学家们所知道的只是很多复杂的蛋白质大分子的折叠发生在由伴侣素分子所形成的中空腔内，然而却一直无法直接观察到这一过程。

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近日来自斯坦福大学的研究人员第一次揭开了在伴侣素分子中空腔内的蛋白质折叠现象的神秘面纱。相关研究成果发表在最新一期的《细胞》（Cell）杂志上。

无论是在原始生物或是多细胞细胞中几乎所有的蛋白质都必须按照特异地方式折叠形成相应的空间构象才能正常发挥功能。其中，很多蛋白质都需要分子伴侣（chaperone）的协助从而进行正确的折叠。过去的研究表明蛋白质错误折叠是导致某些恶性肿瘤及阿尔茨海默和亨廷顿病等神经变性疾病发生的重要原因。

“目前科学家们对于细菌中蛋白质折叠机制已经开展了大量颇为深入的研究，而我们的研究则是第一次在高等生物中揭示蛋白质折叠的过程，”研究的负责人、斯坦福大学的生物学教授Judith Frydman说。

“我们的研究表明伴侣素分子中空腔中的蛋白质折叠机制与以往在细菌中观察到的截然不同，”Frydman：“这一研究发现令我们感到非常惊奇。伴侣素似乎为蛋白质折叠提供了一个独特的化学环境。”

早在2008年Frydman研究小组就对伴侣素中的一类桶状结构分子TriC进行了研究，Frydman等证实与所有的伴侣素一样，TriC也是由上下两个圆环组成的桶状结构，其中，一个圆环打开，以便让待折叠的蛋白质进入其中空的“折叠加工厂”内，而后迅速闭合，待“加工”完成后，另一端的圆环开启，输送出折叠好的蛋白质产品。从那时起，这一研究小组就一直致力于解析蛋白质在伴侣素中空腔中的折叠机制。

Frydman表示一开始她们对线性氨基酸分子在中空腔中进行折叠的过程进行了两种预测。一种是通过机械方式，利用物理作用使中空腔中的蛋白质形成正确的形状。另一种则是中空腔中存在的某些特异的化学特性使蛋白质发生了折叠。“我们的研究表明后一种机制是正确的，”Frydman说。

一开始研究者们就知道要了解这一机制的唯一途径就是看一看中空腔内蛋白质折叠过程中到底发生了什么。然而由于中空腔的形状会随圆环的移动而发生改变，一旦圆环开启，中空腔壁亦可能随之打开，蛋白质折叠无法继续进行，甚至蛋白质还有可能会飘出中空腔。为了揭示这一过程，Frydman研究小组设计了一种特异的化学方法能确保圆环去除的同时使中空腔壁保持紧闭。

进而研究人员观察到当蛋白质进入TriC后，TriC利用中空腔壁上的8个结合位点牢牢地“捕获”蛋白质。由于在每个结合位点之间都存在着一个小环，Frydman等怀疑在关闭过程中这些小环是否有可能是通过移动以某种方式使蛋白质进入到折叠腔中。当Frydman的一个学生生成突变小环，并用突变的小环装备TriC伴侣素时，发现蛋白质无法完成折叠。

 “这表明TriC伴侣素是利用一些非常特异的化学性质使蛋白质进入了封闭的空腔中进而对其进行折叠的。这一机制与我们之前在其他中空腔中看到的完全不同，这真是非常令人惊讶的发现，”Frydman说。

（生物通：何嫱）