专访：康毅滨研究组解密乳腺癌骨转移

　　

生物通报道：来自普林斯顿大学的研究人员解析了肿瘤骨转移的分子机制，发现了乳腺癌如何发生骨转移的奥秘，这将有助于研发针对乳腺癌骨转移的治疗方法，相关研究成果公布在癌症研究权威刊物《Cancer Cell》杂志上，并被作为封面文章推荐。

领导这一研究的是的是普林斯顿大学分子生物学系副教授康毅滨博士，其早年毕业于复旦大学，2000年获得杜克大学遗传学博士学位，之后曾在纽约曼哈顿的史隆.凯特琳癌症研究中心进行博士后研究，目前任普林斯顿大学分子生物学系副教授。

（康毅滨（右）和他的研究生Nilay Sethi，后者也是文章的第一作者。图片来源：Princeton University, Office of Communications, Brian Wilson）

癌症是一种细胞生长不受控制的疾病，这种疾病可以通过转移和扩散遍布全身，因此如果能找到预防和治疗癌瘤扩散和转移的方法，就意味着获得根治癌症的机会。在乳腺癌的发病过程中，一种常见的转移就是骨转移，这种骨转移一般都是乳腺癌细胞通过血液循环转移到骨骼，并且在骨骼局部生长，导致骨破坏。乳腺癌骨转移在晚期病人中发生率高达70%-80%，如果能找到这种骨转移的分子机制，对于这种疾病的预防和治疗都具有重要的意义。

在这篇文章中，研究人员发现乳腺癌肿瘤细胞会给骨细胞发出错误的指导信号，这给病患带来了严重的后果：一种称为“Jagged1”的信号分子能激活破骨细胞中的Notch信号途径，促进破骨细胞形成和骨吸收，并释放储存于骨基质中的促进骨转移的生长因子，比如TGF-beta，同时Notch信号也会导致成骨细胞中IL-6表达量增加，给肿瘤细胞发出反馈信号，促进其生长，从而形成一种恶性循环，导致骨转移。

康毅滨博士表示，目前对于乳腺癌骨转移，“临床医生除了针对这种疾病所引起的症状比如骨痛进行治疗之外，并无根治的办法，我们的这项发现则提出了一种可能的新型治疗途径”，有助于减轻或者停止这种骨癌的发展。

早在2009年，康毅滨研究组就针对几种不同的信号途径如何促进骨转移展开了研究，他们在发表于《Nature Medicine》上的一篇文章中就指出了骨基质中的TGF-beta在骨癌生长中的作用。但是直到近期，他们才确认了Jagged1作为TGF-beta信号通路的一个重要靶点基因在这个过程中扮演的重要角色。Jagged1是存在于哺乳动物细胞膜上Notch受体的主要配体之一，这种因子参与调控了许多组织的生长发育。之前的研究表明Notch信号通路对肿瘤发生具有很大的影响。但以往的研究主要注重于Notch信号通路对癌细胞本身生长的重要作用，对于Notch配体如Jagged1在癌转移功能方面研究十分有限。 而这项最新研究通过分析乳腺癌骨转移病患的肿瘤样品，发现其中Jagged1表达量很高，通过小鼠中进一步的功能研究确认，当Jagged1信号分子结合到其受体上的时候，就会开启骨细胞中Notch信号途径，并导致骨生长的巨大变化，最终促进骨骼溶解以及癌细胞生长。 这跟以往研究中注重Notch受体在癌细胞的功能的研究采用了完全相反的研究角度。康博士表示，“这就像是一把钥匙发现了锁，从而开启了信息的闸门，不幸的是，在这里，Jagged1-Notch信号被癌细胞用在了破坏性的方面。”

这项研究说明如果可以阻止这个过程，也许就能阻断骨转移，对此康博士提出了几个建议。其中一种方法就是给Notch信号途径设置一个障碍，在Notch信号途径中有一种关键酶：gamma分泌酶(gamma-secretase)，如果抑制这种酶的活性，那么就无法完成骨细胞生长的指导信息传递，那么就能阻断这个过程。美国默克制药公司研究实验室就研发了一种这样的实验室药物（GSI），来抑制gamma分泌酶的作用，也提供给了康博士实验室，用于进一步的相关研究。

目前康博士实验室已利用这一药物在小鼠试验中已经获得了一些治疗效果，康博士表示希望能通过更多的实验数据来证明GSI在抑制骨转移方面的作用。他也提到他的实验室也和另外一个制药公司开放针对Jagged1的单克隆抗体。这一治疗方法与GSI相比可能更具有针对性， 从而可能避免GSI因为广泛抑制多个Notch受体而引起的不良副作用。康博士指出，现在有一些药物可以减轻骨转移相关症状，但是还没有能完全阻止这种癌症的药物，如果他们的发现能促进相关药物的研发，这将能帮助到成千上万的乳腺癌患者，也许还能帮助其它的癌症患者。康博士认为癌症转移扩散是人类攻克癌症的一个大关卡。将来在这方面要取得突破， 最关键的是如何发现高危病人并通过他们的肿瘤的分子表达图谱分析制定同时针对肿瘤细胞本身以及肿瘤微环境的综合治疗方案， 并争取做到早期诊断以达到最好的治疗效果。

（生物通：王蕾）

原文摘要：

Tumor-Derived Jagged1 Promotes Osteolytic Bone Metastasis of Breast Cancer by Engaging Notch Signaling in Bone Cells

Highlights
Jagged1 promotes osteolytic bone metastasis by activating stromal Notch signaling
Notch signaling induces IL-6 secretion from osteoblasts to stimulate tumor growth
Jagged1 is an essential functional target of TGFβ in osteolytic bone metastasis
GSI inhibits Jagged1-mediated bone metastasis by targeting stromal Notch signaling

Summary
Despite evidence supporting an oncogenic role in breast cancer, the Notch pathway's contribution to metastasis remains unknown. Here, we report that the Notch ligand Jagged1 is a clinically and functionally important mediator of bone metastasis by activating the Notch pathway in bone cells. Jagged1 promotes tumor growth by stimulating IL-6 release from osteoblasts and directly activates osteoclast differentiation. Furthermore, Jagged1 is a potent downstream mediator of the bone metastasis cytokine TGFβ that is released during bone destruction. Importantly, -secretase inhibitor treatment reduces Jagged1-mediated bone metastasis by disrupting the Notch pathway in stromal bone cells. These findings elucidate a stroma-dependent mechanism for Notch signaling in breast cancer and provide rationale for using -secretase inhibitors for the treatment of bone metastasis.

作者简介：

康毅滨

康毅滨博士现为普林斯顿大学分子生物学系副教授及新泽西肿瘤研究所研究员。康毅滨於1973年出生於福建龙海。中学时曾就学於国家教委北大附中理科试验班。 90年获全国化学竞赛一等奖并入选第21届国际化学奥林匹克国家集训队，同年保送复旦大学遗传学系。95年以第一名的成绩大学毕业后赴美国杜克大学 (Duke University) 攻读博士学位。2000年博士毕业后获美国艾文顿基金会博士后研究奖并加入史隆.凯特林癌症研究中心 (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center)，在美国科学院院士琼.马萨戈(Joan Massague) 实验室从事博士后研究。利用分子生物学和基因芯片技术探索癌细胞恶性扩散的分子机理， 并做出开创性研究成果。从2004年九月起应聘于美国普林斯顿大学 (Princeton University)， 并於2010年初晋升为副教授和终生教授。

康教授的研究工作的重点是关于乳腺癌扩散的分子机理。他建立了一系列先进的小鼠模型， 并结合基因组， 分子生物学， 活体成像技术等高技术手段寻找与癌症复发， 转移， 以及抗药性有关的基因， 并深入进行功能方面的研究。 从赴美留学至今，康毅滨在<<细胞>>， <<癌细胞>>， <<自然医学>>等世界顶尖科研刊物发表了五十余篇论文并已被引用了近3000次。其中发表在2003年Cancer Cell杂志上的封面论文，引用已高达870次。 康教授的研究工作已受到科学界和医药界同行广泛关注并由此获得许多荣誉。康毅滨於2004年获“美国骨骼疾病学会约翰.哈特青年科学家奖”和“史隆.凯特林癌症研究中心博士后研究奖”， 2006年度美国癌症学会研究学者奖和美国国防部希望学者奖。2008年康毅滨当选为国际癌扩散学会董事会最年轻的董事， 也是唯一一位华裔董事。2009年康毅滨被葡萄牙Champalimaud基金选为在癌转移方面收到长期研究资助的三名顶尖科学家之一。