陈竺部长与陈赛娟院士最新《PNAS》文章

　　

生物通报道  近日来自上海交通大学医学院附属瑞金医院、中科院上海生命科学研究院以及美国布兰迪斯大学的研究人员在模型小鼠中证实了C-KIT突变与全长AML/ETO融合基因是急性骨髓系白血病（AML）的共同诱因，从而为急性髓系白血病的治疗提供了新的理论依据和潜在靶点。这一研究成果公布在《美国科学院院刊》（PNAS）上。

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论文的通讯作者为上海交通大学医学院附属瑞金医院的陈赛娟院士、陈竺院士以及美国布兰迪斯大学的的任瑞宝教授。

原文摘要：
C-KIT mutation cooperates with full-length AML1-ETO to induce acute myeloid leukemia in mice
PNAS 2011 108 (6) 2450-2455; published ahead of print January 24, 2011, doi:10.1073/pnas.1019625108

急性骨髓性白血病是成年人常见的一种急性白血病，其发病率随着人的年龄而增加。AML常伴有染色体变异， t(8;21)是其中最常见的一种染色体异常，由于位于21q22的AMLI基因基因与8q22的ETO基因融合，从而生成了AML1/ETO（AE）融合基因。

在过去的研究中，研究人员发现全长AML1/ETO（AE）融合基因不足以诱导动物发生白血病，表明白血病发生可能还存在其他的必要突变。在这篇文章中，研究人员在近一半带有t(8;21)的患者中鉴定出了C-KIT的激活突变。为了确定C-KIT的激活突变是否与AE融合基因共同作用诱发急性骨髓系白血病，研究人员构建了一种带有C-KIT和AE的突变转导和移植模型小鼠。为了克服人C-KIT在小鼠细胞中的胞内运输障碍，研究人员又将小鼠c-Kit阅读框架内胞外区和跨膜区与人类C-KIT胞内信号转导区融合从而获得了杂合C-KIT(HyC-KIT)。

在体外实验中，研究人员发现酪氨酸激酶域突变体HyC-KIT N822K和D816V，以及膜旁突变HyC-KIT 571+14和557-558De均能转化小鼠32D细胞呈细胞因子非依赖性生长。在小鼠中，研究人员证实HyC-KIT N822K可诱导生成一种骨髓组织增生性疾病，HyC-KIT 571+14则诱导小鼠生成了骨髓组织增生和淋巴细胞性白血病两种疾病。有趣的是，研究人员发现当AE和 HyC-KIT N822K共表达时，则导致小鼠生成了致命性急性髓系白血病。这一结果表明C-KIT突变与全长AML-ETO融合基因是急性骨髓系白血病（AML）的共同诱因。

在进一步的实验中，研究人员证实蛋白质酪氨酸激酶抑制剂dasatinib在纳摩尔的剂量水平即可抑制表达C-KIT 突变体32D细胞的增殖。此外，dasatinib还可延长携带AE和HyC-KIT N822K共表达白血病细胞小鼠的寿命。当研究人员将dasatinib与阿糖胞苷联合使用时显示了协同效应，研究结果为t(8;21)AML提供了一条有潜力的治疗途径。

作者简介：
陈赛娟
遗传学（细胞遗传学和分子遗传学）专家。中国工程院院士、发展中国家科学院（TWAS，原称第三世界科学院）院士。1951年5月21日出生于上海市，原籍浙江省鄞县人。1989年毕业于法国巴黎第七大学，获博士学位。现任上海交通大学医学基因组学国家重点实验室主任、上海交通大学附属瑞金医院血研所执行所长。

主要成果
在国内建立了完整的细胞和分子遗传学技术体系，阐明了我国白血病核型变化的基本类型和分布格局，为白血病的诊断、分型、治疗和预后提供了重要的依据。在国际上首先克隆了Ph染色体阳性急性白血病中BCR基因第一内含子的断裂点丛集区，提出了BCR-ABL基因重排的工作模型。在国际上首次发现了急性早幼粒细胞白血病（APL）中具有变异染色体易位t(11;17)的一种临床类型，证明了该易位导致的PLZF-RARa融合基因的致白血病作用。首次阐明了APL经典易位t(15;17)所致PML-RARa变异型转录本的形成机理。识别了一组核孔蛋白NUP98相关的染色体异常以及婴儿白血病中的t(11;19)(q23;p13)易位，揭示了NUP98-HOXA9，NUP98-HOXC11，NUP98-PMX1和MLL-EEN等染色体易位所致融合基因的致白血病机理。对慢性粒细胞白血病急变和M2b型白血病发病机制的研究，丰富了白血病"多步骤"发病的学说。参与指导了全反式维甲酸和三氧化二砷诱导分化、凋亡治疗APL的基础和临床研究，为APL靶向治疗概念的建立作出了重要贡献。共发表论文300余篇，被引证7000余次，获得包括国家自然科学二等奖在内的国家和省部级科技奖9项，并获全国劳动模范、全国“三八”红旗手、全国十佳女职工、全国十大女杰等国家级荣誉称号。

陈竺
卫生部部长，中国科学院院士，博士生导师
白血病系统生物学研究组组长

研究方向
1. 白血病系统生物学研究
2. 人类多基因复杂性状疾病的系统生物医学研究

主要成果
在人类白血病的研究中，对阐明全反式维甲酸(ATRA)和三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)的细胞和分子机制做出了重大贡献，提出的白血病“靶向治疗”观点，为肿瘤的选择性分化、凋亡治疗开辟了全新的道路，得到国际学术界的高度评价。《自然(Nature)》、《科学(Science)》、《自然遗传学(Nature Genetics)》、《国立癌症研究院杂志(JNCI)》等杂志曾多次予以报道。1994年以来，在继续深入白血病研究同时，作为主要负责人之一主持我国人类基因组研究计划的运筹、组织和管理工作，组建了我国第一个国家级的基因组研究中心—国家人类基因组南方研究中心以及上海系统生物医学中心，领导展开和推动了该领域研究的发展。在国际著名刊物如《PNAS》、《BMBOJ》、《J Exp Med》、《JCI》、《Blood》、《Am J Hum Genet》、《Oncogene》、《Leukemia》等以及国内核心刊物发表论文300多篇，引证数达12000余次。获得国家自然科学二等奖二项(2001年和2004年)，三等奖一项(1993年)；国家科技进步二等奖一项(1995年)；卫生部、国家教委和上海市科技进步一等奖各一项(1994年、1997年、2002年和2004年)；获1996年何梁何利基金科学技术奖、1997年法国全国抗癌联盟卢瓦兹奖、1998年度“求是”基金青年科学家奖、1999年****成就奖一等奖等多个奖项。2002年获得法国政府颁发的“法兰西共和国总统骑士荣誉勋章”。2006年被法国国家健康和医学研究院(INSERM)授予国外学者特殊贡献大奖。