阿尔茨海默氏症的研究进展

在65岁以上的人群中，大约10%患有阿尔茨海默氏症（AD），这也让此病成为最常见的神经退行性疾病。这种灾难性疾病的特点是从海马和皮层开始的、进行性认知功能障碍和神经退行性病变。阿尔茨海默氏症的神经病理学标志包括神经元减少，以及神经纤维缠结和老年斑的出现。下面我们来看看阿尔茨海默氏症的最新研究进展。

　　

在65岁以上的人群中，大约10%患有阿尔茨海默氏症（AD），这也让此病成为最常见的神经退行性疾病。1 这种灾难性疾病的特点是从海马和皮层开始的、进行性认知功能障碍和神经退行性病变。阿尔茨海默氏症的神经病理学标志包括神经元减少，以及神经纤维缠结和老年斑的出现。神经纤维缠结是神经内包涵体，它们由不溶性的微管蛋白Tau的过度磷酸化形式组成。老年斑代表了细胞外过度聚集的淀粉样β蛋白（Aβ），这是阿尔茨海默氏症的可能病因。在其形成老年斑之前，Aβ寡聚化，向神经元功能和活力施加病理作用。2

Aβ是由淀粉样前体蛋白（APP）经过连续的酶加工产生的，APP是一种I型跨膜蛋白。大部分的APP由α-分泌酶裂解，这不产生Aβ，被称为非淀粉源。潜在的α-分泌酶包括ADAM9, ADAM10, 和 ADAM17/TACE。1 与之相对，少量APP由β-分泌酶（如BACE-1和Cathepsin D）加工，产生可溶的APPβ（sAPPβ）和β-C端片段（β--CTF）。β--CTF片段由γ-分泌酶进一步裂解，产生Aβ。γ-分泌酶的活性需要4个组分；Presenilin（PS、PS-1或PS-2）、Presenilin Enhancer-2（PEN-2）、Nicastrin和Anterior Pharynx-defective-1（Aph-1）。γ-分泌酶主要位于内质网、高尔基体反面网络和内体，它的活性受到其他因子的调控，包括CD147/EMMPRIN。3 APP和PS的突变会增加淀粉样加工，导致大多数家族性早发阿尔茨海默氏症（FAD）。4

除了Aβ产生，最近的研究表明PS-1还影响了Aβ的清除。Farfara等发现，干扰PS-1的功能会削弱小鼠小胶质细胞对可溶性Aβ的吞噬。5 无独有偶，Jayadev等也报道称，小鼠小胶质细胞中PS-2的knockdown会降低γ-分泌酶的活性。6 此研究还发现，PS-2功能的削弱导致小胶质细胞过度释放TNF-α和IL-6，表明PS-2功能受损可能促进了阿尔茨海默氏症期间的神经炎症。进一步研究报道了PS-1在轴突导向中的新作用。PS-1被认为是加工DCC受体所必需的，后者对Netrin介导的化学吸引很关键。7

晚期阿尔茨海默氏症的疗法主要针对Aβ产生、聚集或清除。尽管大部分临床试验侧重于有症状患者的治疗，但研究表明，早期的干预或疾病预防将是一种更加有效的策略。8 近期的研究关注了一些能够降解Aβ的酶（即ACE、Cystatin C、ECE、IDE、MMP、Neprilysin、Plasmin）和参与了Aβ吸收的受体（即APP、CD36、FPRL、LDL R、LRP1、α2--Macroglobulin、MARCO、SR-A1、和RAGE）。事实上，最近的一份报告表明，一种旨在阻断Aβ生产和增强Aβ清除的组合疗法可能是最有效的方法。9

最近的机理研究发现了预防和治疗阿尔茨海默氏症的新靶点。在一个阿尔茨海默氏症的转基因小鼠模型（J20）中，Aβ的寡聚物通过与EphB2受体酪氨酸激酶结合，并引发其降解，而干扰了NMDA电流。10 相比之下，最近有研究表明补体蛋白C1q通过上调NGF和NT-3，防止了Aβ诱导的神经退行性病变。11 有趣的是，NGF受体p75（NGF R）的敲除降低了可溶性Aβ的水平，并增加了其作为老年斑沉积，这一影响独立于分泌酶活性的改变。12 在另一份报告中，累帕毒素28的小分子增强剂（SMER28）通过Atg5、Beclin1和Ulk1刺激了Aβ的自噬依赖性降解。13

参考文献
 1. Zhang, Y. et al. (2011) Mol. Brain 4:3.
 2. Sakono, M. & T. Zako (2010) FEBS J. 277:1348.
 3. Zhou, S. et al. (2005) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102:7499.
 4. Bertram, L. et al. (2010) Neuron 68:270.
 5. Farfara, D. et al. (2011) Ann. Neurol. 69:170.
 6. Jayadev, S. et al. (2010) PLoS One 5:e15743.
 7. Bai, G. et al. (2011) Cell 144:106.
 8. Golde, T.E. et al. (2011) Neuron 69:203.
 9. Wang, A. et al. (2011) J. Neurosci. 31:4124.
 10. Cissé, M. et al. (2011) Nature 469:47.
 11. Benoit, M.E. & A.J. Tenner (2011) J. Neurosci. 31:3459.
 12. Wang, Y.J. et al. (2011) J. Neurosci. 31:2292.
 13. Tian, Y. et al. (2011) FASEB J. 25:1934.

本文由R&D Systems供稿，生物通编译。