陈策实《Carcinogenesis》解析乳腺癌抑制信号

　　

生物通报道  近日来自中国科学院昆明动物研究所的研究人员在乳腺癌研究中取得重要进展，相关研究论文“TAZ antagonizes the WWP1-mediated KLF5 degradation and promotes breast cell proliferation and tumorigenesis”发表在癌症领域主流杂志《Carcinogenesis》上。

领导这一研究的是中科院昆明动物研究所肿瘤生物学实验室的陈策实研究员，其主要从事肿瘤分子生物学研究，曾在乳腺癌和前列腺癌中发现了多个重要的癌症相关基因，并对它们的遗传表达畸变、功能机制和调节进行了系统研究。发表SCI论文30余篇（总影响因子180），论文被引用约530多次。。该项研究得到了国家自然科学基金和云南省高端人才项目支持。

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，雌激素受体ER、孕激素受体PR和表皮生长因子受体HER2均为阴性的（简称三阴性）乳腺癌是预后最差的一类，目前没有有效的靶向治疗药物，对放射治疗和化疗也不敏感，因此寻找三阴性乳腺癌的有效治疗靶点是目前研究的热点之一。

陈策实课题组前期研究显示KLF5转录因子在一部分三阴性的乳腺癌中特异高表达，KLF5通过紧密控制FGF-BP癌基因表达促进细胞增殖、生存以及肿瘤生长，WWP1 E3泛素连接酶促进KLF5蛋白的降解并抑制其功能，但是KLF5的正向调控机制尚不清楚。

在这篇文章中，研究人员通过一系列实验研究发现， Hippo肿瘤抑制信号途径的TAZ（transcriptional co-activator with a PDZ-binding motif）癌蛋白通过其WW结构域结合KLF5的PPXY序列，拮抗WWP1 介导的KLF5的蛋白降解，促进KLF5的下游基因表达、细胞增殖以及肿瘤生长。而抑制TAZ的蛋白激酶LATS1可以通过TAZ抑制KLF5的表达和活性。

这项研究首次证实了TAZ促进乳腺细胞的增生机制是部分通过保护KLF5免受WWP1介导的泛素化降解，从而增强KLF5对下游癌基因表达的控制并且促进细胞周期进展。该研究提示KLF5可能是Hippo肿瘤抑制信号途径中的关键下游成员，并且证明KLF5和TAZ可以作为三阴性乳腺癌的潜在治疗靶点。

（生物通：何嫱）

延伸阅读：Nature子刊：揭示乳腺癌的“助力”

生物通推荐原文摘要：

TAZ antagonizes the WWP1-mediated KLF5 degradation and promotes breast cell proliferation and tumorigenesis

Krüppel-like factor 5 (KLF5) is a PY motif-containing transcription factor promoting breast cell proliferation. The KLF5 protein is rapidly degraded through the proteasome after ubiquitination by E3 ubiquitin ligases, such as WWP1 and SCFFbw7. In this study, we demonstrated that a transcriptional co-activator with the PDZ binding motif (TAZ) upregulated the KLF5 expression through antagonizing the WWP1-, but not Fbw7-, mediated, KLF5 ubiquitination and degradation. TAZ interacted with KLF5 through the WW domain of TAZ and the PY motif of KLF5, which is the binding site for WWP1. TAZ inhibited WWP1-KLF5 protein interaction and WWP1-mediated KLF5 ubiquitination and degradation in a WW domain dependent manner. Overexpression of TAZ up-regulated the protein levels of KLF5 and FGF-BP, which is a well established KLF5 target gene. In addition, depletion of TAZ in both 184A1 and HCC1937 breast cells down-regulated protein levels of KLF5 and FGF-BP and inhibited cell growth. Furthermore, stable depletion of either TAZ or KLF5 significantly suppressed HCC1937 xenograft growth in immunodeficient mice. Knockdown of LATS1, a TAZ upstream inhibitory kinase, up-regulated the protein levels of KLF5 and FGF-BP in 184A1 and promoted cell growth through TAZ. Finally, both KLF5 and TAZ were co-expressed in a subset of estrogen receptor (ERα)-negative breast cell lines. These results, for the first time, suggest that TAZ promotes breast cell growth partially through protecting KLF5 from WWP1-mediated degradation and enhancing KLF5’s activities.

作者简介：

陈策实

研究员，博士生导师。主要从事肿瘤分子生物学研究，首次在乳腺癌和前列腺癌发现了多个重要癌症相关基因。通过对它们的遗传表达畸变、功能机制和调节进行了深入系统的研究，发表了30多篇SCI论文（总影响因子180），论文被SCI 引用约530多次。在美国做PI期间获得多项研究资助（总直接研究经费150万美元）。在蛋白质泛素化修饰和转录因子领域有一定国际声誉。被国际会议和研究所邀请作报告近30次，同时被10多家机构邀请为基金评委，受邀为20多个SCI期刊审稿。已培养博士后4人，博士研究生1人。

1990.9-1994.7 理学学士，南开大学生命科学院微生物系。
1994.9-1999.6 理学博士，中科院上海生物工程研究中心和药物研究所。

1999.6-2002.4 博士后，美国弗吉尼亚（Virginia）大学病理系。
2002.4-2004.6 博士后，美国Emory 大学Winship 癌症研究所。
2004.7-2005.12 讲师，美国Emory 大学Winship 癌症研究所。
2006.1-2009.10 助理教授（Tenure Track），美国阿尔巴尼医学院细胞生物学和癌症研究中心。
2009.11-2010.5 副教授（Tenure Track），美国阿尔巴尼医学院细胞生物学和癌症研究中心
2010.6-至今 研究员，博士生导师，中科院昆明动物研究所肿瘤生物学学科负责人。中国科学院“引进海外高层次人才” 。

实验室研究方向介绍
1. E3泛素连接酶与肿瘤
2. KLF5转录因子与乳腺癌
3. 新的癌症动物模型