PNAS解析癌细胞无限分裂的机理

　　

生物通报道：来自德国慕尼黑大学，卡罗林斯卡医学院等处的研究人员发表了题为“The c-MYC oncoprotein, the NAMPT enzyme, the SIRT1-inhibitor DBC1, and the SIRT1 deacetylase form a positive feedback loop”的文章，发现了癌细胞能无限分裂的机理，这将有助于靶向癌症治疗。相关成果公布在《美国国家科学院刊》（PNAS）杂志上。

就细胞分裂而言，恶性肿瘤细胞打破了几乎所有规律。这种细胞在没有外部信号时，仍能分裂，这好比是一辆没有刹车的汽车在路上跑。如乳腺癌细胞的生长，就不需要雌激素（estrogen）——正常生长是需要的。一些乳腺癌细胞实际上已失去了对雌激素的反应能力，其原因是细胞内的雌激素受体的表达被关闭。这些细胞通过旁路而获得关于生长的外部信号，所以仍能增殖。

关于癌细胞能无限分裂的机制，至今科学家们还不是很清楚。在这篇文章中，研究人员发现了两个关键因子的作用，这两个关键因子就是c-Myc和SIRT1，在癌细胞中，前者能摆脱细胞内的控制机制，促使癌细胞分裂。

其实编码c-Myc的基因是一种著名的癌基因，即myc基因家族的重要成员之一，c-myc基因既是一种可易位基因，又是一种多种物质调节的可调节基因，也是一种可使细胞无限增殖，获永生化功能，促进细胞分裂的基因，c-myc基因与多种肿瘤发生发展有关。

研究人员发现高度聚集的c-Myc蛋白可激活一种抑制细胞衰老和死亡的酶SIRT1，而这种酶又可反作用于c-Myc蛋白，如此形成一个回路，令c-Myc蛋白和SIRT1酶越来越多，最终促使癌细胞无限分裂。

SIRT1蛋白也是一种著名的寿命调节因子，其同源蛋白SIR2能延长酵母、线虫以及果蝇等多种生物的寿命。之前的研究表明SIRT1蛋白在长寿，糖代谢，以及胰岛素分泌过程中扮演了重要角色。因此这项研究也暗示延伸细胞寿命与癌细胞生长之间的关联。这项研究提出了一种治疗癌症的新靶标系统，未来有助于开发新型治疗方法。

除此之外，癌症研究方面，近期来自普林斯顿大学的研究人员还揭示了癌转移的机理，他们发现血管细胞粘附分子1（VCAM-1）在癌症转移过程中扮演的重要角色，并提出这一因子也许能作为一种防止骨转移复发的靶点。

研究人员描述了一个骨转移休眠模型，从中揭示了血管细胞粘附分子1（vascular cell adhesion molecule 1, VCAM-1）的异常表达在促进转移过程中扮演的重要角色，这也提示研究人员，VCAM-1也许可以作为一种防止骨转移复发的靶点。

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（生物通：万纹）

原文摘要：

The c-MYC oncoprotein, the NAMPT enzyme, the SIRT1-inhibitor DBC1, and the SIRT1 deacetylase form a positive feedback loop

Silent information regulator 1 (SIRT1) represents an NAD+-dependent deacetylase that inhibits proapoptotic factors including p53. Here we determined whether SIRT1 is downstream of the prototypic c-MYC oncogene, which is activated in the majority of tumors. Elevated expression of c-MYC in human colorectal cancer correlated with increased SIRT1 protein levels. Activation of a conditional c-MYC allele induced increased levels of SIRT1 protein, NAD+, and nicotinamide-phosphoribosyltransferase (NAMPT) mRNA in several cell types. This increase in SIRT1 required the induction of the NAMPT gene by c-MYC. NAMPT is the rate-limiting enzyme of the NAD+ salvage pathway and enhances SIRT1 activity by increasing the amount of NAD+. c-MYC also contributed to SIRT1 activation by sequestering the SIRT1 inhibitor deleted in breast cancer 1 (DBC1) from the SIRT1 protein. In primary human fibroblasts previously immortalized by introduction of c-MYC, down-regulation of SIRT1 induced senescence and apoptosis. In various cell lines inactivation of SIRT1 by RNA interference, chemical inhibitors, or ectopic DBC1 enhanced c-MYC-induced apoptosis. Furthermore, SIRT1 directly bound to and deacetylated c-MYC. Enforced SIRT1 expression increased and depletion/inhibition of SIRT1 reduced c-MYC stability. Depletion/inhibition of SIRT1 correlated with reduced lysine 63-linked polyubiquitination of c-Myc, which presumably destabilizes c-MYC by supporting degradative lysine 48-linked polyubiquitination. Moreover, SIRT1 enhanced the transcriptional activity of c-MYC. Taken together, these results show that c-MYC activates SIRT1, which in turn promotes c-MYC function. Furthermore, SIRT1 suppressed cellular senescence in cells with deregulated c-MYC expression and also inhibited c-MYC–induced apoptosis. Constitutive activation of this positive feedback loop may contribute to the development and maintenance of tumors in the context of deregulated c-MYC.