Nature子刊：揭示乳腺癌的“助力”

　　

生物通报道  近日来自美国俄亥俄州立大学综合癌症中心的研究人员领导的一个研究小组揭示了乳腺癌中的成纤维细胞在丧失抑癌基因Pten后助力癌细胞生长的分子机制。相关研究论文于12月18日在线发表在《自然细胞生物学》（Nature cell biology）杂志上。

“我们的研究证实成纤维细胞是通过一种特殊的信号途径来实现对基因活性和肿瘤微环境中的多种类型细胞行为的重编程的，”俄亥俄州立大学综合癌症中心分子与细胞生物化学部主任Michael Ostrowski教授说：“深入了解乳腺癌细胞的生长及扩散机制，对临床的治疗具有极其重要的意义。”

近年miRNA已经成为肿瘤生物治疗领域的一个新亮点，越来越引起研究人员的关注。miRNA是一类长度在19－24 个核苷酸(nt)左右的内源性非编码小分子单链RNA, 在进化过程中高度保守, 能通过与靶基因mRNA特异性的碱基互补配对, 引起靶基因mRNA的降解或者抑制其翻译, 广泛地负调控靶基因的表达。过去的研究表明如果相关的miRNA表达异常，激活相关癌基因的表达或引发抑癌基因的缺失，就会导致肿瘤的发生。

在这篇文章中，研究人员对来自126名患者的侵袭性乳腺癌样本中的Pten基因下游miRNA表达情况进行了分析，发现Pten对其中一种称为microRNA-320 (miR-320)的小RNA分子起重要的调控作用。当癌组织中的成纤维细胞Pten基因丧失表达时，细胞内的miR-320水平显著下降，进而导致ETS2蛋白水平急剧增高。最终，高水平的ETS2可引起大量基因激活，促使成纤维细胞分泌多达50种细胞因子，刺激邻近癌细胞发生增殖及侵袭。此外，这些细胞因子还可引起乳腺癌组织乃至整个乳腺中的其他成纤维细胞发生重编程，更进一步地加剧癌变。

俄亥俄州立大学综合癌症中心免疫及医学遗传学部分子病毒学副教授、联合首席研究员Gustavo Leone说：“长期以来人们将癌症研究的焦点集中在肿瘤细胞靶向性治疗上。我们的研究揭示了肿瘤微环境中的非癌性细胞与肿瘤细胞之间的协同进化机制，表明靶向破坏正常细胞与肿瘤细胞之间的信号交流可作为药物开发的一个新方向。”

 “研究还证实了成纤维细胞中的关键小分子miR-320具有遏制肿瘤细胞癌变的重要功能。我们或还可利用miR-320分泌蛋白组作为分子标记来区分正常乳腺组织与癌组织，并用于预测乳腺癌患者的预后。此外，了解人类乳腺癌中的Pten-miR-320信号对于临床治疗也具有非常重要的意义，”Leone说。

（生物通：何嫱）

延伸阅读：Cell cycle：乳腺癌的致命伤

生物通推荐原文摘要：

Reprogramming of the tumour microenvironment by stromal PTEN-regulated miR-320

PTEN (Phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10) expression in stromal fibroblasts suppresses epithelial mammary tumours, but the underlying molecular mechanisms remain unknown. Using proteomic and expression profiling, we show that Pten loss from mammary stromal fibroblasts activates an oncogenic secretome that orchestrates the transcriptional reprogramming of other cell types in the microenvironment. Downregulation of miR-320 and upregulation of one of its direct targets, ETS2 (v-ets erythroblastosis virus E26 oncogene homolog 2) are critical events in Pten-deleted stromal fibroblasts responsible for inducing this oncogenic secretome, which in turn promotes tumour angiogenesis and tumour-cell invasion. Expression of the Pten–miR-320–Ets2-regulated secretome distinguished human normal breast stroma from tumour stroma and robustly correlated with recurrence in breast cancer patients. This work reveals miR-320 as a critical component of the Pten tumour-suppressor axis that acts in stromal fibroblasts to reprogramme the tumour microenvironment and curtail tumour progression.