康毅滨：潜心多年 誓要找出癌转移真相

虽然生物医学不断进步，但提及恶性肿瘤，依然令人“谈癌色变”，其中主要原因是癌细胞能转移，来自普林斯顿大学的康毅滨博士一直潜心于癌症转移的研究，多年来获得了不少开创性成果，从促癌细胞转移的基因，到各种蛋白，小分子在癌细胞转移中的作用，点点滴滴，终能百川归海，自成一家。

　　

生物通报道：虽然生物医学不断进步，但是提及恶性肿瘤，依然令人“谈癌色变”，其中主要的原因在于癌细胞能转移，然而至今科学家们还未能完全了解这一带来致命危险的过程。来自普林斯顿大学分子生物学系的华裔科学家康毅滨博士一直潜心于癌症转移的研究，尝试利用各种生物学技术方法，更深入的解析癌症转移的分子机制，多年来这一研究组获得了不少开创性成果，从促癌细胞转移的基因，到各种蛋白，小分子在癌细胞转移中的作用，点点滴滴，终能百川归海，自成一家。

（康毅滨副教授，图片来源：Newswise.com）
 

   2011年，康毅滨博士不仅作为首位中国大陆出生的科学家荣获了维尔且克创新奖，而且在科研道路上也越走越稳，取得了大量与癌症转移相关的研究成果。

癌症转移中的关键因子

   乳腺癌患者在乳房切除手术数年后，常常出现局部复发或者远程转移(distant recurrence)，这令患者感到痛苦不堪。理解这种休眠后转移复发的机制，对于提高乳腺癌治愈率，优化治疗方案十分重要。

   康毅滨研究组日前在癌症研究权威刊物《Cancer Cell》(12月份)上发表了题为“VCAM-1 Promotes Osteolytic Expansion of Indolent Bone Micrometastasis of Breast Cancer by Engaging α4β1-Positive Osteoclast Progenitors”的文章（被Cancer Cell杂志作为特别推荐文章），揭示出血管细胞粘附分子1（VCAM-1）在癌症转移过程中扮演的重要角色，并提出这一因子也许能作为一种防止骨转移复发的靶点。

   在这篇文章中，研究人员描述了一个骨转移休眠模型，从中揭示了血管细胞粘附分子1（vascular cell adhesion molecule 1, VCAM-1）的异常表达在促进转移过程中扮演的重要角色，这也提示研究人员，VCAM-1也许可以作为一种防止骨转移复发的靶点。

   VCAM-1是免疫球蛋白超家族成员之一，广泛存在于活化内皮细胞，平缓肌细胞、骨髓基质细胞、巨噬细胞、树突状细胞集成纤维细胞等表面。这一因子在1989年被首次鉴定，生物学作用包括参与调节炎症反应，细胞和组织的分化、发育、免疫应答以及参与淋巴细胞归巢等，再循环及肿瘤的扩散，转移等。

   研究人员发现癌细胞能通过NF-kB通路的部分信号激活VCAM-1的表达，促进微小的转移灶转变为明显转移。VCAM1并且借助于整合素a4b1与之的相互作用，聚集单核破骨细胞祖细胞，提高局部破骨活性,  从而启动骨转移的恶性循环。

   进一步实验还证明针对VCAM-1和α4的抗体能有效的抑制骨转移扩增，以及保护骨结构，这些研究数据都提示我们，VCAM-1也许可以作为一种预防和抑制骨转移复发的靶点。

miR-200s的关键作用

   今年8月，康毅滨研究组取得了癌细胞转移过程中小分子RNA研究的重要成果——他们发现一种小RNA分子：miR-200s在肿瘤转移过程中扮演了一个“两面派”的角色，一方面miR-200s能减缓原发性乳腺癌细胞向血液循环系统的初始逃逸，抑制这个过程中癌症的扩散速度，另外一个方面当癌细胞已经逃逸出来，寻找新的“殖民地”（比如肺部）的时候，这个相同的小分子竟又能够帮助促进这个过程。这一公布在《Nature Medicine》杂志上。

   康毅滨博士之前曾发现miR-200能促进E-钙黏蛋白的表达，从而阻断EMT过程和癌细胞转移，因此miR-200被认为可以作为抑制肿瘤转移的潜在治疗药物。但是在这篇文章中，这一研究组的研究人员又发现miR-200在肿瘤转移过程中的作用并不只是以上研究认为的那么简单，它扮演着一个“两面派”的角色。

   研究人员通过分析乳腺癌转移实验模型，发现高转移癌细胞中miR-200过表达，而且miR-200表达量高的乳腺癌患者转移复发的风险也很高，进一步肺癌转移样品分析表明，miR-200在这些样品中的表达量也比原发性乳腺癌样品中的表达量高。

   除此之外，这一研究小组还发现miR-200s能通过抑制运输蛋白Sec23的表达阻断一条重要的蛋白分泌途径，从而降低从癌细胞中分泌出的，包括IGFBP4和TINAGL1等在内的抑制肿瘤转移的蛋白的表达量。此项研究从而揭示了EMT 和MET在癌转移中不仅影响癌细胞本身的特征，而且也影响癌细胞和周围微环境的相互作用，从而影响它们转移到其它器官的能力。

   这项研究提出miR-200s用来抑制癌转移可能有以前没有料想到的不良副作用。更可行的方法是直接用IGFBP4或TINAGL1等miR-200s的下游靶点做为抑制癌转移的蛋白，以避开miR-200s在癌转移中多重功能和可能的副作用。

乳腺癌如何发生骨转移

   今年年初，康毅滨研究组的一项新成果登上了Cancer Cell杂志的封面，这项研究解析了乳腺癌如何发生骨转移的奥秘，这将有助于研发针对乳腺癌骨转移的治疗方法。

   在这篇文章中，研究人员发现乳腺癌肿瘤细胞会给骨细胞发出错误的指导信号，这给病患带来了严重的后果：一种称为“Jagged1”的信号分子能激活破骨细胞中的Notch信号途径，促进破骨细胞形成和骨吸收，并释放储存于骨基质中的促进骨转移的生长因子，比如TGF-beta，同时Notch信号也会导致成骨细胞中IL-6表达量增加，给肿瘤细胞发出反馈信号，促进其生长，从而形成一种恶性循环，导致骨转移。

   康毅滨博士表示，目前对于乳腺癌骨转移，“临床医生除了针对这种疾病所引起的症状比如骨痛进行治疗之外，并无根治的办法，我们的这项发现则提出了一种可能的新型治疗途径”，有助于减轻或者停止这种骨癌的发展。

  这项研究说明如果可以阻止这个过程，也许就能阻断骨转移，目前康博士实验室已利用这一药物在小鼠试验中已经获得了一些治疗效果，康博士表示希望能通过更多的实验数据来证明GSI在抑制骨转移方面的作用。

了解康毅滨研究组更多信息，请登录：http://www.molbio1.princeton.edu/kang/
http://molbio.princeton.edu/index.php?option=content&task=view&id=216
（生物通：王蕾）

原文摘要：

Lu X, Mu E, Wei Y, Riethdorf S, Yang Q, Yuan M, Yan J, Hua Y, Tiede BJ, Lu X, Haffty BG, Pantel K, Massagué J, Kang Y.（2011）VCAM-1 Promotes Osteolytic Expansion of Indolent Bone Micrometastasis of Breast Cancer by Engaging α4β1-Positive Osteoclast Progenitors. Cancer Cell. 2011 Dec 13;20(6):701-14.PubMed

Korpal M, Ell BJ, Buffa FM, Ibrahim T, Blanco MA, Celià-Terrassa T, Mercatali L, Khan Z, Goodarzi H, Hua Y, Wei Y, Hu G, Garcia BA, Ragoussis J, Amadori D, Harris AL, Kang Y. (2011) Direct targeting of Sec23a by miR-200s influences cancer cell secretome and promotes metastatic colonization. Nat Med. 17: 1101-1108. PubMed

Sethi N, Dai X, Winter CG, Kang Y. (2011) Tumor-derived JAGGED1 promotes osteolytic bone metastasis of breast cancer by engaging notch signaling in bone cells. Cancer Cell. 19: 192-205. PubMed

作者简介：

康毅滨

康毅滨博士现为普林斯顿大学分子生物学系副教授及新泽西肿瘤研究所研究员。康毅滨於1973年出生於福建龙海。中学时曾就学於国家教委北大附中理科试验班。 90年获全国化学竞赛一等奖并入选第21届国际化学奥林匹克国家集训队，同年保送复旦大学遗传学系。95年以第一名的成绩大学毕业后赴美国杜克大学 (Duke University) 攻读博士学位。2000年博士毕业后获美国艾文顿基金会博士后研究奖并加入史隆.凯特林癌症研究中心 (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center)，在美国科学院院士琼.马萨戈(Joan Massague) 实验室从事博士后研究。利用分子生物学和基因芯片技术探索癌细胞恶性扩散的分子机理， 并做出开创性研究成果。从2004年九月起应聘于美国普林斯顿大学 (Princeton University)， 并於2010年初晋升为副教授和终身教授。

康教授的研究工作的重点是关于乳腺癌扩散的分子机理并已在《细胞》， 《癌细胞》，《自然医学》等顶尖科研刊物发表了六十余篇论文。 康毅滨于2006年获得美国癌症学会研究学者奖和美国国防部希望学者奖，2009年被葡萄牙Champalimaud基金选为在癌转移方面长期资助的三名顶尖科学家之一， 2010年获韩国医药学会讲席教授奖。康毅滨于2011年获得维尔切克创新奖 (Vilcek Prize for Creative Promise)的中国大陆出生的科学家。该奖项颁发给在美国以外出生的艺术家和生物医学家，奖励其在职业生涯的早期阶段展现出的非凡创意和作出的对美国社会的原创性贡献。