Cell：揭示精神分裂症信号机制

来自美国纽约西奈山医学院的研究人员发现了抗精神病药物在由两种精神分裂症相关的大脑受体组成的复合物中诱导细胞信号传导的机制。相关研究论文发表在《细胞》（Cell）杂志上。

　　

生物通报道  近期来自美国纽约西奈山医学院的研究人员发现了抗精神病药物在由两种精神分裂症相关的大脑受体组成的复合物中诱导细胞信号传导的机制。这一研究发现将帮助研究人员更好地预测治疗精神分裂症及其他严重精神障碍疾病的新型化合物的疗效，从而加速开发出更有效的抗精神病药物。相关研究论文发表在《细胞》（Cell）杂志上。

精神分裂症是一种持续且通常慢性的重大神经疾病，临床表现为幻觉、妄想和认知功能障碍。全球约有1%的人群受累于此病。目前临床常用的抗精神病药物虽能帮助患者恢复正常的精神状态，但长期服用药物却存在毒副作用和药物依赖性较大等问题。了解抗精神病药物作用的分子机制将有助于研究人员开发出更有效安全的治疗策略。

在这篇文章中，由西奈山医学院精神病学和神经病学系助理教授Javier Gonzalez-Maeso博士和美国弗吉尼亚联邦大学生理学和生物物理学系主任Diomedes Logothetis教授领导的研究小组探究了抗精神病药物和致幻剂对于两种精神分裂症相关的大脑受体： mGlu2受体和5-HT2A受体的效应。

研究人员证实抗精神病药显著地提高了谷氨酸受体的活性，而抑制了5-羟色胺受体的活性。在给予致幻剂后则逆转了上述效应。尽管研究人员尚不清楚两种受体的理想活性比值，但他们能够确定的是健康人大脑中谷氨酸受体水平偏高，而5-羟色胺受体活性偏低，而精神分裂症患者大脑中二者的平衡却发生了颠倒。基于此前的研究数据，研究人员确定这些谷氨酸受体和5-羟色胺受体存在着相互沟通，并通过形成一种复合开关的方式而发挥功能。

 “在研究的前两个阶段中，我们确定了这一受体复合物形成及传送信号的机制，以及药物改变信号活性治疗或引发精神病的机制，”文章的第一作者Miguel Fribourg博士说。在接下类的研究工作中，研究人员将致力寻找获得两种受体间最佳平衡的治疗方法。

“现在我们知道了当前的治疗药物是如何影响这种谷氨酸——5-羟色胺受体复合物的活性比的，我们就可以尝试鉴别或开发治疗精神分裂症的更安全有效的药物，”Gonzalez-Maeso博士说。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Decoding the Signaling of a GPCR Heteromeric Complex Reveals a Unifying Mechanism of Action of Antipsychotic Drugs

Atypical antipsychotic drugs, such as clozapine and risperidone, have a high affinity for the serotonin 5-HT2A G protein-coupled receptor (GPCR), the 2AR, which signals via a Gq heterotrimeric G protein. The closely related non-antipsychotic drugs, such as ritanserin and methysergide, also block 2AR function, but they lack comparable neuropsychological effects. Why some but not all 2AR inhibitors exhibit antipsychotic properties remains unresolved. We now show that a heteromeric complex between the 2AR and the Gi-linked GPCR, metabotropic glutamate 2 receptor (mGluR2), integrates ligand input, modulating signaling output and behavioral changes. Serotonergic and glutamatergic drugs bind the mGluR2/2AR heterocomplex, which then balances Gi- and Gq-dependent signaling. We find that the mGluR2/2AR-mediated changes in Gi and Gq activity predict the psychoactive behavioral effects of a variety of pharmocological compounds. These observations provide mechanistic insight into antipsychotic action that may advance therapeutic strategies for disorders including schizophrenia and dementia.