哈佛学者2篇Cell文章：Lin28与let-7

　　

生物通报道  近期来自哈佛医学院的研究人员在新研究中揭示了RNA结合蛋白Lin28对let-7 miRNA调控的结构及分子机制，两篇研究论文发表在最新一期（11月23日）的《细胞》（Cell）杂志上。

Let-7 miRNA最初发现于秀丽隐杆线虫，调节增殖和分化，序列和功能高度保守。近年来Let-7 miRNA成为了研究最为广泛的miRNA家族之一。通过转录后调控机制，let-7可特异性结合到信使RNA（mRNA）上，从而降解靶基因mRNA或抑制其翻译。Lin28最先发现与秀丽隐杆线虫中，是一种高度保守的RNA结合蛋白，参与秀丽隐杆线虫发育时序的调控。Lin28基因突变可以打乱秀丽隐杆线虫发育进程的顺序。近年大量的研究间接表明Lin28可通过与let-7家族的前体RNA的终末环相结合，并阻断let-7的成熟过程。Lin28/let-7通路参与了包括干细胞功能及肿瘤发生等多种生物功能。然而目前，科学家们对于两者之间相互作用的分子机制仍然知之甚少。

Molecular Basis for Interaction of let-7 MicroRNAs with Lin28. Cell, Volume 147, Issue 5, 1080-1091, 10 November 2011

在第一篇文章中，研究人员解析了Lin28与多个let-7家族前体let-7d, let-7-f1和 let-7g结合形成复合物的晶体结构，研究数据表明Lin28是借助于两个折叠区域（two folded domains）分别识别let-7前体RNA的两个不同区域的。核磁共振谱（NMR spectroscopy）结果显示Lin28蛋白中连接两个折叠区域的linker具有可变性，这确保了Lin28能够灵活地与各种let-7家族成员结合。蛋白-RNA复合物的形成增强了上述两种元件的特异性构象，还影响了下游其他加工因子的识别。新研究提供了Lin28与let-7复合物模型，由此揭示了Lin28特异性识别调控Let-7 miRNA的分子结构机制。

Lin28A and Lin28B Inhibit let-7 MicroRNA Biogenesis by Distinct Mechanisms. Cell, Volume 147, Issue 5, 1066-1079, 23 November 2011

过去的研究证实RNA联结蛋白Lin28A 和 Lin28B是let-7 miRNA生物合成中的重要转录后抑制子。在这篇文章中，研究人员证实Lin28A主要是通过招募TUTase (Zcchc11/TUT4)至Let-7前体介导末端尿苷化，从而阻断了细胞之中Dicer的处理过程及let-7的成熟。而Lin28B则是在细胞核中以Zcchc11非依赖性机制阻断let-7加工的。研究数据表明在Lin28A表达肿瘤缺失Zcchc11才能显著抑制人类癌细胞的致瘤性和转移潜能。此外，对人类结肠癌和乳腺癌肿瘤样品分析结果表明大多数肿瘤均独特地仅表达Lin28A或Lin28B。Lin28A主要表达在HER2过表达的乳腺癌细胞中，Lin28B特征性地表达于三阴乳腺癌中。这些研究结果表明Lin28A 和 Lin28B是以不同的机制阻断Let-7生物合成的。

这两项研究深入阐明了Lin28对let-7 miRNA调节的分子及结构机制，这些研究发现对于干细胞应用和肿瘤治疗均具有重要的意义，也为进一步阐明针对miRNAde 调控机制提供了方向。

（生物通：何嫱）