裴端卿Cell子刊封面文章：突破体细胞“变身”障碍

　　

生物通报道 近期来自中科院广州生物医药与健康研究所的裴端卿课题组发现并破解了维生素C促进体细胞“变身”为诱导多能干细胞（iPSC）的分子障碍，为阐明体细胞重编程的分子机制提供了重要的研究数据。相关研究成果于11月17日在线发表在国际顶级生物学期刊《细胞》（Cell）旗下子刊《细胞干细胞》（Cell stem cell）杂志上。并被选为12月2日该杂志的封面文章。

干细胞具有在体外大量增殖和分化为多种细胞的潜能，可为再生医学的替代疗法提供充足的细胞来源。2006年以来，日美科学家利用病毒载体转染不同转录因子（Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc等），成功将体细胞重编程为诱导多能干细胞（iPS）。iPS细胞具有和胚胎干细胞类似的功能，却绕开了胚胎干细胞研究一直面临的伦理和法律等诸多障碍，因此在医疗领域的应用前景非常广阔。然而病毒载体及原癌基因的应用使iPS的安全性受到质疑；而且iPS的诱导效率也有待进一步提高。因此科学家们一直致力于寻找新的方法来减少转录因子的数量、避免转录因子的整合并提高的重编程效率。

2009年，裴端卿课题组发现维生素C可以大大提高体细胞转化为iPSC的效率，从原来的万分之一提高到10%。为了探索这一现象背后的分子机理，两年多来，该团队进行了大量的基础研究。借助于系统的芯片技术、细胞生物学、分子生物学与表观遗传学等生物技术与手段，他们发现了制约体细胞“变身”的分子障碍——组蛋白H3K36me2/3。

研究人员证实维生素C可通过Jhdm1a/1b诱导H3K36me2/3脱甲基化促进体细胞重编程。维生素C和Jhdm1b协同作用可促进细胞增殖，抑制细胞衰老。研究人员发现未经处理的成纤维细胞在体外传代到第6代时已老化至几乎不能再变身为多能干细胞。但转导Jhdm1b并在培养基中添加维生素C后，成纤维细胞在体外传代至第6代甚至第12代时还没有表现出衰老的表型，能保持与原代细胞一样的特性，维持重编程效率。

美国斯坦福大学干细胞生物学家马吕斯•魏理格博士认为：“这一研究结果阐明了这个蛋白质与维生素Ｃ协同作用，能够打开完成重编程所必需的‘沉睡基因’从而推动重编程，是人们试图从分子水平上理解细胞重编程机理的一个里程碑式的发现，对于细胞和再生医学研究具有广泛和深远的意义。”

“这项研究是个漂亮的范例，体现在如何通过研究重编程的机理来揭示细胞命运调控的奥秘。”美国加利福尼亚大学洛杉矶分校著名干细胞学者凯莎琳•普拉施博士说。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

The Histone Demethylases Jhdm1a/1b Enhance Somatic Cell Reprogramming in a Vitamin-C-Dependent Manner

Reprogramming of somatic cells into induced pluripotent stem cells (iPSCs) resets the epigenome to an embryonic-like state. Vitamin C enhances the reprogramming process, but the underlying mechanisms are unclear. Here we show that the histone demethylases Jhdm1a/1b are key effectors of somatic cell reprogramming downstream of vitamin C. We first observed that vitamin C induces H3K36me2/3 demethylation in mouse embryonic fibroblasts in culture and during reprogramming. We then identified Jhdm1a/1b, two known vitamin-C-dependent H3K36 demethylases, as potent regulators of reprogramming through gain- and loss-of-function approaches. Furthermore, we found that Jhdm1b accelerates cell cycle progression and suppresses cell senescence during reprogramming by repressing the Ink4/Arf locus. Jhdm1b also cooperates with Oct4 to activate the microRNA cluster 302/367, an integral component of the pluripotency machinery. Our results therefore reveal a role for H3K36me2/3 in cell fate determination and establish a link between histone demethylases and vitamin-C-induced reprogramming.

裴端卿简介

现任中国科学院广州生物医药与健康研究院院长，教授，国家“863计划”生物医药领域专家， 国家中长期科技发展纲要“生殖与发育”重大研究计划专家，国家基金委杰出青年。目前承担获国家自然科学基金重点项目，国家973项目，中科院知识创新基金多项； 担任生物化学杂志（Journal of Biological Chemistry）编委，细胞研究杂志（Cell Research）编委，亚太干细胞网络执委，广州干细胞与再生医学技术联盟理事长。其代表性学术成果发表在Nature，Cell stem cell, PNAS, JBC 等国际期刊上，共计70多篇论文，引用达3000余次.