一石二鸟 一个基因与两种疾病

　　

生物通报道 瑞士洛桑联邦理工学院的研究人员通过敲除小鼠中的核受体共抑制因子（NCoR1）基因，发现了肌肉萎缩疾病和II型糖尿病这两种疾病的潜在治疗靶点，可谓一石二鸟。这两项研究成果都发表在11月11日的《Cell》杂志上。

在一项研究中，瑞士洛桑联邦理工学院Johan Auwerx领导的研究小组利用病毒敲除了小鼠肌肉中的NcoR1。研究小组发现，敲除后，线粒体全力工作，小鼠能够比对照跑得更快更远。

转录共调控因子控制了许多转录因子的活性，被认为对基因表达模式有着广泛的影响。在本研究中，研究人员敲除了小鼠肌肉中的NcoR1，发现肌肉量以及线粒体数量和活性都有所增加，使得小鼠运动耐力增强。Auwerx提到，处理过的小鼠在2小时内能跑1600米，而对照小鼠只能跑800米。

在小鼠中，NCoR1调节了MEF2、PPARβ/  和ERR等控制肌肉功能的转录因子活性。NCoR1水平的降低导致这些转录因子的激活，从而促进了氧化代谢。研究人员还knockdown了线虫中NCoR的同源物 – gei-8，同样增加了肌肉线粒体和呼吸，暗示NCoR1功能的保守性。

Johan Auwerx也参与了另一项研究，这项研究由加州大学圣地亚哥分校与洛桑联邦理工学院共同开展。他们通过敲除NCoR，极大地提高了小鼠的胰岛素敏感性，从而揭示了一种细胞作用新机制，提出了糖尿病治疗的新思路。

研究人员创建了一个基因敲除小鼠模型（AKO），这一模型中脂肪细胞缺乏NCoR，研究人员发现这种模型小鼠即使喂食了易导致肥胖和糖尿病的食物，但是依然存在葡萄糖耐受性，而且这些小鼠还表现出肝脏，肌肉，脂肪中的胰岛素敏感性，以及系统炎症的降低，这些数据都表明一旦敲除NCoR，整个动物体内的胰岛素敏感性大幅度提高了。

研究人员发现，在AKO小鼠中，脂肪组织中PPAR  响应基因上调，而CDK5介导的PPAR  ser-273磷酸化降低，创建出一个持续激活的PPAR  状态。这表明NcoR作为一个接头蛋白，增强了CDK5的活性，并磷酸化PPAR 。

这两项研究表明，NCoR1有可能作为肌肉萎缩疾病和II型糖尿病的潜在治疗靶点。另外，Auwerx警告运动员不要试图通过靶定NCoR1蛋白来增加肌肉。“我们只知道脂肪或肌肉中的NCoR被敲除之后会发生什么，但它可能对其他器官有严重的副作用。”同时，他还指出，NCoR1在胎儿发育中扮演着重要但仍未知的角色。（生物通 薄荷）

原文摘要

NCoR1 Is a Conserved Physiological Modulator of Muscle Mass and Oxidative Function
Cell, Volume 147, Issue 4, 827-839, 11 November 2011

Adipocyte NCoR Knockout Decreases PPAR  Phosphorylation and Enhances PPAR  Activity and Insulin Sensitivity
Cell, Volume 147, Issue 4, 815-826, 11 November 2011