Cancer Cell：癌症中止信号

　　

生物通报道：来自澳大利亚莫纳什大学中心临床学院，哈佛医学院等处的国际研究团队发表了题为“Targeting of the Tumor Suppressor GRHL3 by a miR-21-Dependent Proto-Oncogenic Network Results in PTEN Loss and Tumorigenesis”的文章，发现了一个能帮助机体免于患上皮肤鳞状细胞癌（SCC）的基因，从而揭示了中止这种癌症的信号机制。这一研究成果公布在最新出版（11月15日）的Cancer Cell杂志上。

皮肤鳞状细胞癌是皮肤癌的一种，也是常见的一种形式，根据癌症协会的统计，三个澳大利亚人当中就有两位在70岁以前被诊断出患有皮肤鳞状细胞癌。这种癌症也称皮样癌，主要从有鳞状上皮复盖的皮肤开始，皮肤和结膜交界处的睑缘是其多发部位。此类癌肿恶性程度较基底细胞癌者为高。发展较快，破坏也较大。迄今为止，皮肤鳞状细胞癌的遗传机理还不是很清楚，目前还主要采用的是外科治疗手段。

这篇文章发现了一种在皮肤发育过程中扮演重要角色的基因：Grhl3，这一基因存在于胎儿中，成人皮肤鳞状细胞癌患者丧失了这一基因。最开始，研究人员在皮肤癌中发现了这一缺失，随着研究的深入，他们发现不仅在皮肤鳞状细胞癌中，其它的头部，和颈部的癌症中，这一保护性的基因也丢失了。

文章的通讯作者，澳大利亚莫纳什大学Stephen M. Jane教授表示，“实际上我们观察的每个SCC肿瘤都检测不到这种特殊基因，因此这种基因的缺失也许就是这些癌症的重要驱动元素。”

进一步研究发现这种特殊基因的缺失会导中止皮肤细胞生长的信号出问题，没有这种中止信号，皮肤细胞就会疯狂生长，最终形成肿瘤。

这项研究揭示了皮肤癌症，和其它器官癌症的驱动信号，为未来发展及预防这些疾病新策略指明了方向。“我们的研究表明已用于其它癌症临床实验的药物也许对于治疗SCC也同样有效”，Jane教授说。

“这也意味着临床治疗实验存在的许多常见障碍已经被扫除了，五年内病人就可以享受这项研究成果了”。“对于预防也同理，我们可以增加这一基因的表达，比如作为涂抹防晒霜的一个补充，预防皮肤癌。由于增加GRHL3基因表达的分子十分有效，因此这在临床上并不存在什么障碍。”

（生物通：万纹）

原文摘要：

Targeting of the Tumor Suppressor GRHL3 by a miR-21-Dependent Proto-Oncogenic Network Results in PTEN Loss and Tumorigenesis

Highlights
Grhl3 is a potent tumor suppressor of SCC in humans and mice
Pten is the downstream effector of Grhl3 tumor suppressor activity
A miR-21 proto-oncogenic network synchronously targets Grhl3 and Pten
Grhl3/PTEN-deficient SCC displays an oncogene addiction to PI3K/AKT signaling

Summary
Despite its prevalence, the molecular basis of squamous cell carcinoma (SCC) remains poorly understood. Here, we identify the developmental transcription factor Grhl3 as a potent tumor suppressor of SCC in mice, and demonstrate that targeting of Grhl3 by a miR-21-dependent proto-oncogenic network underpins SCC in humans. Deletion of Grhl3 in adult epidermis evokes loss of expression of PTEN, a direct GRHL3 target, resulting in aggressive SCC induced by activation of PI3K/AKT/mTOR signaling. Restoration of Pten expression completely abrogates SCC formation. Reduced levels of GRHL3 and PTEN are evident in human skin, and head and neck SCC, associated with increased expression of miR-21, which targets both tumor suppressors. Our data define the GRHL3-PTEN axis as a critical tumor suppressor pathway in SCC.