北大人民医院妇科肿瘤中心：可用于中国人群的全新卵巢癌标志物——HE4

　　

生物通报道：来自北京大学人民医院妇科肿瘤中心的研究人员发表了题为“Human epididymis protein 4 (HE4) as a serum tumor biomarker in patients with ovarian carcinoma”的文章，介绍了一种卵巢癌诊断新标志物：HE4，这种蛋白在早期卵巢癌诊断中灵敏度和特异性都优于目前常用的标记物CA125，这项研究证明了在中国人群中，HE4这一标记物同样具有优越性。这一研究成果公布在《国际妇科癌症杂志》（International Journal of Gynecological Cancer）上。

卵巢癌近年来发病率越来越高，这一癌症在妇科肿瘤中发病率仅次于子宫颈癌和子宫体癌居第三位，但其致死率却占据首位。这主要是因为卵巢深藏在骨腔内，卵巢癌早期症状十分不明显。有资料显示I期卵巢癌的5年生存率可达90%，而晚期患者仅为2.3-20%。由此可见早期诊断的重要性，对其预后有重要影响。

目前卵巢癌诊断的常用生物标记物是癌抗原125（cancer antigen 125，CA125），但是这一肿瘤标记物在卵巢癌早期诊断中检出率不高，敏感度与特异度不够。科学家们急需找到更合适的肿瘤标记物，人附睾蛋白4（HE4）应运而生，HE4编码基因最早是由Kichhoff等人于1991年从附睾上皮远端分离出来，位于染色体20q上，全长为12kb左右，1999年Schummer等人通过cDNA微阵列分析，发现HE4（又名WFDC2）mRNA在卵巢癌组织中高表达，而在癌旁组织中不表达。之后越来越多的实验说明HE4具有卵巢癌诊断的价值，而且在早期诊断中优于CA125。

国内的医师对HE4还不太熟悉，并且相关的实验研究也较少，在这篇文章中，北京大学人民医院妇科肿瘤中心的研究人员以491例中国妇女血清为样品，分析了HE4作为卵巢癌肿瘤标记物的效果，这些血清包括罹患卵巢癌，良性肿瘤的病患，以及健康样品对照。研究人员采用预设Cutoffs值（HE4 >150 pmol/L，CA125 >35 U/mL），和受试者工作特征曲线（基于95%，98%敏感度定义Cutoffs值），评估了这两种肿瘤标记物单用，以及联用的检测灵敏度，特异性。

结果他们发现在基线水平，卵巢癌样品中血清HE4和CA125水平比5个对照组要高得多，而在预设Cutoffs值评估方面，HE4检测卵巢癌的特异性为90%-100%，CA125特异性为36%（良性肿瘤）-99%，并且这两个肿瘤标记物联用可以将诊断特异性提高到100%！

同时通过受试者工作特征曲线，研究人员也发现HE4两个值的特异性分别为102.6 pmol/L，150.2 pmol/L，CA125分别为127.2U/mL和325.5 U/mL。如果添加HE4，那么CA125诊断卵巢癌，并将其与良性肿瘤区分开来的特异性可以提高到78%（95%特异性），68%（98%特异性）。

从这些实验数据中，研究人员认为比较于单独使用CA125，在中国人群中联合使用HE4与CA125将提高诊断卵巢癌的特异性，这与之前欧美等国家进行的研究实验结果相一致。

这些严谨的科学研究数据为临床诊断卵巢癌提供了新的依据，作为生命科学领域的研究人员，如果毕其一生精力研究的成果能够对人类做出贡献，比如，能用于挽救生命，那种满足感和成就感，是无法言喻的。HE4也许就是科研成果应用于临床诊断的一个成功案例……

原文摘要：
Human epididymis protein 4 (HE4) as a serum tumor biomarker in patients with ovarian carcinoma

Background: Ovarian cancer remains a leading cause of death from gynecological malignancy. Early diagnosis is the most important determinant of survival. For more than 25 years, cancer antigen 125 (CA 125) has been the criterion standard biomarker for the diagnosis and management of women with epithelial ovarian cancer. This study evaluated human epididymis protein 4 (HE4), a novel ovarian cancer biomarker, both alone and in combination with CA 125 as a diagnostic marker for ovarian cancer in a Chinese population.

Methods: Sera from 491 Chinese women with ovarian cancer or nonmalignant disorders and healthy women were analyzed. Sensitivities and specificities for both biomarkers and the combination were determined using predefined cutoffs (HE4 >150 pmol/L and CA 125 >35 U/mL) and receiver operator characteristic curves to define cutoffs based on 95% and 98% sensitivities.

Results: At baseline, serum HE4 and CA 125 levels were significantly higher in the ovarian cancer group versus the 5 reference groups. Using predefined cutoffs, HE4 specificity for ovarian cancer ranged from 90% to 100%; CA 125 specificity ranged from 36% (benign gynecologic disease) to 99%. Combining both markers yielded specificity for ovarian cancer of 100%. Using receiver operator characteristic curve analysis, the cutoff for 95% and 98% specificity was 102.6 and 150.2 pmol/L for HE4, respectively, and 127.2 and 325.5 U/mL for CA 125, respectively; the sensitivity of CA 125 for distinguishing ovarian cancer from benign gynecologic disease was 54% (95% specificity) and 28% (98% specificity), improving to 78% and 68%, respectively, with the addition of HE4.

Conclusions: Human epididymis protein 4 used in conjunction with CA 125 yields improved specificity for ovarian cancer compared with the use of CA 125 alone, generally similar to results seen in non-Chinese populations.