吕志民Nature文章揭示癌症关键蛋白新功能

　　

生物通报道  近日来自美国德州安德森肿瘤中心的研究人员在新研究中揭示了一种在癌细胞糖代谢过程中发挥关键性作用的酶——M2型丙酮酸激酶（PKM2）可通过一种非代谢机制促进细胞增殖和肿瘤形成。相关研究论文发表在11月6日的《自然》（Nature）杂志上。

领导这一研究的是美国德州安德森肿瘤中心肿瘤医学部的吕志民（Zhimin Lu）副教授，其早年毕业于泰山医学院，后赴美国纽约市立大学研究生院和加州萨尔克生物研究所从事博士及博士后研究工作。2003年起任职美国德克萨斯大学安德森肿瘤中心，迄今在Nature、PNAS、JBC等国际著名刊物上发表论文30余篇。

迅速生长的组织中细胞代谢调节（如胚胎或肿瘤）不同于正常成熟细胞。通过糖酵解，癌细胞比其他细胞以更高的效率吸收葡萄糖并产生能量和快速生长。正常细胞只有在缺氧的情况下进行糖酵解，而肿瘤细胞即使在不缺氧的情况下也优先进行糖酵解，消耗更多的葡萄糖和产生更多的乳酸，这就是著名的Warburg效应。过去的研究证实PKM2在这一过程的最后一个阶段发挥关键作用。当细胞受到生长因子信号刺激时，可导致PKM2活性抑制，促使糖酵解过程发生改变，导致葡萄糖分解产物累积，最终刺激癌细胞生长。

“我们的研究表明除在肿瘤代谢中发挥重要的作用，PKM2还具有一个意想不到的关键功能——直接调控细胞的增殖，”吕志民博士说：“从根本上讲，PKM2直接参与调控了细胞生长相关的基因转录，这是一个非常让人感到惊讶的发现。”

研究人员在人类癌细胞中证实EGFR信号活化可诱导PKM2易位进入细胞核，在细胞核中PKM2的K433与β-catenin的c-Src磷酸化Y333位点结合，随后两结合蛋白招募至下游基因周期蛋白D1（CCND1）启动子区域，调控cyclin D1表达，加速细胞增殖和肿瘤生成。

癌症细胞代谢和细胞周期进程是肿瘤的形成的关键，传统上认为主要是由不同的信号复合物来进行调控。新研究通过一个关键性的代谢酶整合了两条重要的肿瘤生长调控机制。研究结果表明这两个重要的调控过程都处在PKM2的控制之下。

此外，研究人员在对来自84位脑胶质瘤患者的样品进行分析后，发现细胞核内β-catenin磷酸化水平和PKM2含量,与脑部肿瘤恶化及预测有关系, 或可以作为激酶抑制剂定制处理的生物标记。

 “这一发现具有非常重要的意义，因为目前基于EGFR的治疗策略受到耐药性的影响疗效并不是很理想，”吕志民说：“这一发现为实现个体化治疗脑胶质瘤以及目前采用Src抑制剂治疗的其他肿瘤提供了重要的指引。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Nuclear PKM2 regulates β-catenin transactivation upon EGFR activation

Here we demonstrate, in human cancer cells, that epidermal growth factor receptor (EGFR) activation induces translocation of PKM2, but not PKM1, into the nucleus, where K433 of PKM2 binds to c-Src-phosphorylated Y333 of β-catenin. This interaction is required for both proteins to be recruited to the CCND1 promoter, leading to HDAC3 removal from the promoter, histone H3 acetylation and cyclin D1 expression. PKM2-dependent β-catenin transactivation is instrumental in EGFR-promoted tumour cell proliferation and brain tumour development. In addition, positive correlations have been identified between c-Src activity, β-catenin Y333 phosphorylation and PKM2 nuclear accumulation in human glioblastoma specimens. Furthermore, levels of β-catenin phosphorylation and nuclear PKM2 have been correlated with grades of glioma malignancy and prognosis. These findings reveal that EGF induces β-catenin transactivation via a mechanism distinct from that induced by Wnt/Wingless4 and highlight the essential non-metabolic functions of PKM2 in EGFR-promoted β-catenin transactivation, cell proliferation and tumorigenesis.

作者简介：

吕志民

现为美国德克萨斯大学M. D. Anderson肿瘤中心, 肿瘤医学部, 神经肿瘤学系、分子与细胞肿瘤学系，副教授。

教育背景：
1986年毕业于泰山医学院医学专业，获医学学士学位（M.D. ），1998年于美国纽约市立大学研究生院与大学中心分子生物、细胞生物学与发育生物学获博士学位（Ph. D），1999年1月至2003年9月在美国加州萨尔克生物研究所进行博士后研究工作。

工作经历：
1986年至1992年于中国山东省青岛市医院工作，2003年9月至2007年8月于美国德克萨斯大学安德森肿瘤中心分子遗传学系任助理教授，2003年9月至 2009年任美国德克萨斯大学安德森肿瘤中心, 肿瘤医学部, 神经肿瘤学系助理教授；2007年9月至2009年任美国德克萨斯大学安德森肿瘤中心, 肿瘤医学部, 分子与细胞肿瘤学系助理教授；2009至今任美国德克萨斯大学安德森肿瘤中心, 肿瘤医学部, 神经肿瘤学系、分子与细胞肿瘤学系副教授。并担任国内外多所高等院校博士生、博士后导师，

学术活动：
2006至今任脑肿瘤中心实验科学委员会会员，2007年任Bridge基金特设评论员，2008年任靶向治疗研究基金中心特设专家。2009年至今任德州大学生物医学科学研究生院肿瘤生物学计划，留学生入学委员会(GSBS)委员。目前还担任美国微生物学会、美国神经肿瘤学学会会员.

获奖情况：
1997年获纽约市立大学亨特学院Beatrice Goldstein Konheim 生命科学类研究生奖学金，1999年获萨尔克先锋奖，2000年获加州乳腺癌研究计划博士后基金，2004－2006年获美国德州安德森肿瘤中心研究基金，2004年获Charlotte Geyer基金会奖，2005年获美国儿童脑肿瘤基金会奖，2005年获中国科学院王宽诚基金会奖，2007年获脑肿瘤学会（BTS）基金会奖，2007－2009年获美国德州安德森肿瘤中心研究基金，2007年获Phi Beta Psi 联谊会研究资助奖，2008年获美国德州安德森肿瘤中心Peter Steck 青年科研工作者奖

科研情况（最近5年所获研究基金）：已完成基金项目7项，基金总额达49万余美元；在研基金项目共3项，其中包括一项美国国立卫生研究院/美国国立癌症研究所（NIH/NCI）RO1研究基金，在研基金总额达159万；目前正在申请基金项目：美国癌症联合会基金一项，总额达96万美元。

发表论文与著作：lu博士迄今在美国科学院院刊（PNAS）、Journal of Biological Chemistry（JBC）、Mollecular Cell Biology、Acta Academiae Medicinae Sinicae、oncogene、nature等国际著名刊物上发表论文30余篇，并参编书籍两部。

参与编辑与审稿：目前任 Cell Communication and Signaling、 Open Cell Signaling Journal杂志编委；Cancer Research、Cancer、Journal of Cellular Biochemistry、Cell Research、Journal of Cellular Physiology、Molecular Cell、Oncogene、Carcinogenesis、FEBS Journal、Science、The Open Cancer Journal、International Journal of Cancer和Journal of Neuro-Oncology等学术期刊审稿人。