韩家淮：不容忽视的信号通路——p38通路

　　

生物通报道：p38丝裂原蛋白激酶家族是一个在真核生物中高度保守的激酶家族，由于其在各种生理和病理过程的重要作用，而受到关注。来自厦门大学生命科学学院的韩家淮教授是p38的发现者，近年来韩家淮教授研究组在p38相关领域获得了许多新成果，比如今年他们在《Nature Cell Biology》，以及《Journal of Biological Chemistry》发表文章，报道了p38信号通路的新发现，为了更深入的了解这些成果，生物通特联系了韩家淮教授，就读者感兴趣的问题请教了他。

p38丝裂原蛋白激酶家族是一个在真核生物中高度保守的激酶家族。p38参与的信号通路在细胞应激反应中起着极其重要的作用。几乎所有不良的的外部刺激和内部变化均可以激活所有类型细胞中的p38信号通路，因此该信号通路是一条主要的应激激活信号通路。

p38信号通路也可与其它信号通路的信息整合，共同决定细胞的生物学效应，比如雷帕霉素靶点蛋白（mTOR）信号通路。雷帕霉素靶点蛋白（mTOR）是一种高度保守的丝氨酸／苏氨酸激酶，它可以敏锐地对环境的变化作出反应，进而调节细胞内的蛋白合成过程。由于激活或抑制mTOR可以促进或阻断细胞生长，mTOR也是癌症治疗重要的靶位点。

在这一方面，韩家淮教授研究组展开了对p38和mTOR这两个生物体内极其重要的信号通路之间关系的一系列研究。今年年初，韩家淮教授研究组在发表于《Nature Cell Bilogy》杂志上的文章中，揭示在糖代谢受抑制的情况下，p38通过其下游激酶PRAK使之磷酸化mTOR上游的调控蛋白rheb，从而抑制mTOR信号通路。

之后，这一研究组又在这一基础上，进一步深入研究，报道了p38不仅可以负调控mTOR信号通路，还可以正调控该通路。研究人员发现在亚砷酸钠的刺激下，p38可以直接磷酸化mTOR复合体1的构架蛋白raptor，从而激活mTOR信号通路。并且这一激活的过程具有特异性，因其它一些既可激活p38也可激活mTOR的刺激如胰岛素、茴香毒素或过氧化氢等并不能通过这一过程起到同样的作用。

值得注意的是，砷可以诱导肿瘤发生，砷也用于白血病的治疗，韩家淮教授认为mTOR和p38在这方面的作用还有待进一步的研究。

韩家淮教授2007年起全职加入厦门大学生命科学学院，在这四年里，韩家淮教授与他的同事一道，扎根实验，辛勤耕耘，获得了一个又一个重要的成果。我们相信，在未来的科研道路上，他们将走得越来越稳健，越来越坚实。

（生物通：王蕾）

原文摘要：

Phosphorylation of Raptor by p38{beta} Participates in Arsenite-induced Mammalian Target of Rapamycin Complex 1 (mTORC1) Activation.

Cell growth is influenced by environmental stress. Mammalian target of rapamycin (mTOR), the central regulator of cell growth, can be positively or negatively regulated by various stresses through different mechanisms. The p38 MAP kinase pathway is essential in cellular stress responses. Activation of MK2, a downstream kinase of p38α, enhances mTOR complex 1 (mTORC1) activity by preventing TSC2 from inhibiting mTOR activation. The p38β-PRAK cascade targets Rheb to inhibit mTORC1 activity upon glucose depletion. Here we show the activation of p38β participates in activation of mTOR complex 1 (mTORC1) induced by arsenite but not insulin, nutrients, anisomycin, or H2O2. Arsenite treatment of cells activates p38β and induces interaction between p38β and Raptor, a regulatory component of mTORC1, resulting in phosphorylation of Raptor on Ser863 and Ser771. The phosphorylation of Raptor on these sites enhances mTORC1 activity, and contributes largely to arsenite-induced mTORC1 activation. Our results shown here and in previous work demonstrate that the p38 pathway can regulate different components of the mTORC1 pathway, and that p38β can target different substrates to either positively or negatively regulate mTORC1 activation when a cell encounters different environmental stresses.

作者简介：

韩家淮教授
厦门大学生命科学学院教授，博导，“****”

2007年8月起:厦门大学全职特聘教授。
2001年11至2007年7月:厦门大学兼职教授。
1993至2007:历任美国Scripps研究所助理教授、副教授、教授。
1990至1992:德克萨斯大学西南医学中心博士后。
1990:获布鲁塞尔大学博士学位。
1982和1985年:获北京大学学士和硕士学位。
获比利时Jean Stas奖; 美国心脏协会成熟研究员奖; - 2009年****成就奖（生物医学类）；2011年教育部自然科学一等奖（生物医学类）；2009药明康德一等奖（生命化学研究奖）

主要学术成就
　　韩家淮教授在世界上率先发现p38信号通路。细胞内存在多条信号通路以介导不同的生物学反应。p38信号通路是细胞内最重要的信号通路之一，它在许多生物学反应包括细胞周期调控、细胞增殖、发育、分化、衰老、凋亡、免疫反应及肿瘤发生中起重要作用。估计世界上约有两千余家实验室涉足p38信号通路的研究，韩家淮教授领导的实验室在该领域一直保持世界领先地位。
　　迄今已在世界主流学术刊物上发表论文二百余篇，其中9篇发表在Cell、Nature、Science上（6篇为通讯作者），12篇发表在Cell和Nature的姊妹杂志上（8篇为通讯作者）,并获中国和美国专利多项。至今论文被他人引用2万余次，单篇最高引用率1900余次。韩家淮教授的研究成果将会有助于我们进一步了解传染及免疫性疾病、心血管疾病和癌症发生的分子机理，从而为预防治疗这些人类顽疾提供一些新的思路和方法。

主要研究兴趣
　　生物体内存在着抵御外界感染与侵害，清除内部病变的机构--免疫系统。免疫的功能可分为先天性免疫和获得性免疫，韩家淮教授的研究重点是在先天性免疫系统中细胞内信号的传导。研究方向包括：
　　1.炎症反应及免疫性疾病的分子机制；
　　2.应激（如辐射、许多化学致癌物、病原体感染、炎症因子与基因突变等）反应与癌症发生以及其它疾病的关系。