北大尚永丰院士Cell子刊表观遗传研究新成果

　　

生物通报道 近日，来自北京大学医学部及天津医科大学的研究人员在新研究中揭示了一种组蛋白乙酰基转移酶HAT4的结构及功能特征，相关研究论文发表在国际生物学顶级期刊《细胞》（Cell）杂志旗下的子刊《分子生物学》（Molecular Cell）上。

领导这一研究的是中国科学院生命科学和医学学部院士、北京大学基础医学院尚永丰教授。尚永丰院士是我国著名的生物化学与分子生物学家，其主要研究方向是基因转录调控的表观遗传机制及性激素相关妇科肿瘤分子机理的研究。曾在世界上首次建立哺乳动物细胞染色质免疫沉淀技术（ChIP），为研究DNA与蛋白质的相互作用做出了重要贡献。研究论文多次发表在Cell、Nature和Science等顶级学术期刊上。

组蛋白乙酰基转移酶(histone acetylase, HAT)是决定和维持组蛋白乙酰化水平及动态平衡的一种关键激酶。过去的研究表明HATs活性异常可导致从神经性病变到癌症等多种疾病的发生。HAT4是近年来科学家们新发现的一种组蛋白乙酰基转移酶，然而目前对于其结构特征及在哺乳动物细胞中的功能作用等信息仍知之甚少。

在这篇文章中，研究人员利用基因重组技术分离纯化出活性HAT4并对其进行了特征鉴定。序列特性表明HAT4属于Gcn5相关N—乙酰基转移酶(GNAT)超家族。进一步亚细胞定位分析及组蛋白乙酰基转移酶活性分析等一系列实验证实HAT4的主要功能是锚定在细胞质的高尔基体上，将乙酰辅酶A的乙酰基转移到游离组蛋白H4K20、H4K79 和H4K91球状区的赖氨酸残基上，促使这些游离组蛋白发生乙酰化，这表明HAT4是一种B型组蛋白乙酰基转移酶。在体内试验中，研究人员进一步证实HAT4缺失可导致细胞内核小体组装修复，细胞增殖抑制，促使细胞对DNA损伤敏感，诱导细胞发生了凋亡。表明HAT4在维持基因组结构和功能中发挥了着极其重要的作用。

新研究初步揭示了组蛋白乙酰基转移酶HAT4的结构特征及功能作用，为我们更深入地了解表观遗传学调控的分子机制提供了重要的研究数据。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

HAT4, a Golgi Apparatus-Anchored B-Type Histone Acetyltransferase, Acetylates Free Histone H4 and Facilitates Chromatin Assembly

Histone acetyltransferases (HATs) are an essential regulatory component in chromatin biology. Unlike A-type HATs, which are found in the nucleus and utilize nucleosomal histones as substrates and thus primarily function in transcriptional regulation, B-type HATs have been characterized as cytoplasmic enzymes that catalyze the acetylation of free histones. Here, we report on a member of the GCN5-related N-acetyltransferase superfamily and another B-type HAT, HAT4. Interestingly, HAT4 is localized in the Golgi apparatus and displays a substrate preference for lysine residues of free histone H4, including H4K79 and H4K91, that reside in the globular domain of H4. Significantly, HAT4 depletion impaired nucleosome assembly, inhibited cell proliferation, sensitized cells to DNA damage, and induced cell apoptosis. Our data indicate that HAT4 is an important player in the organization and function of the genome and may contribute to the diversity and complexity of higher eukaryotic organisms.

作者简介：

尚永丰

男，1964年6月生，汉族，甘肃省通渭县人。1986年毕业于甘肃农业大学兽医系；1989年毕业于中国兽药监察所，获硕士学位； 1999年毕业于美国宾夕法尼亚州立大学，获博士学位。1999年至2002年在美国哈佛大学进行博士后工作。2009年当选为中国科学院生命科学和医学学部院士。现为北京大学基础医学院生物化学与分子生物学系教授(2002年)、系主任，****(2002年)。

主要从事基因转录调控的表观遗传机制及性激素相关妇科肿瘤分子机理的研究。提出、验证并从分子机理上诠释了雌激素受体转录起始复合体在靶基因启动子上循环反复结合的假说以及雌激素受体所介导的基因转录具有“双相性”和“两维性”的特点，为基因转录调控的理论增添了新的内容；揭示了雌激素受体拮抗剂三苯氧胺诱发子宫内膜癌的分子机理，克隆了多个肿瘤相关基因，对肿瘤分子生物学的理论发展有重要意义；揭示了组蛋白去乙酰化和组蛋白去甲基化在染色质重塑中协调作用的机理，对认识表观遗传调控的分子机制具有创新性的理论意义；在世界上首次建立了哺乳动物细胞染色质免疫沉淀技术(ChIP)，对DNA与蛋白质相互作用的研究做出了贡献。多年来在《Cell》、《Nature》和《Science》等杂志上发表了一系列的研究论文。

2006年获第九届“中国青年科技奖”、美国ELI Lilly公司的“礼来科研成就奖”；2007年获“中华医学科技奖”一等奖、“教育部自然科学奖”一等奖和“何梁何利科学与技术进步奖”；2008年获“国家自然科学奖”二等奖；指导的博士生获2007年度全国百篇优秀博士论文奖。

2004年起担任《中国生物化学与分子生物学学报》副主编，2007年被国际著名学术杂志《Journal of Biological Chemistry》聘为编委（Editorial Board）。