上海交大曙光学者最新文章解析疾病蛋白

　　

生物通报道：来自上海交通大学附属第一人民医院消化科的研究人员发现了一个能显著降低重症急性胰腺炎死亡率的蛋白，并阐明了其中的作用机制，这对于急性胰腺炎的治疗和防治具有重要意义。这一研究成果公布在国际著名医学杂志《GUT》上。

领导这一研究的是上海交通大学附属第一人民医院王兴鹏教授，其早年毕业于南京医科大学，现任上海交通大学附属第一人民医院消化科教授，消化科主任，博士研究生导师。2003年获上海市医学科技进步奖三等奖，同年获上海市教委“曙光计划”，“曙光计划学者”称号。

急性胰腺炎是多种病因导致胰酶在胰腺内被激活后引起胰腺组织自身消化、水肿、出血甚至坏死的炎症反应。临床以急性上腹痛、恶心、呕吐、发热和血胰酶增高等为特点。病变程度轻重不等，轻者以胰腺水肿为主，临床多见，病情常呈自限性，预后良好，又称为轻症急性胰腺炎。少数重者的胰腺出血坏死，常继发感染、腹膜炎和休克等多种并发症，病死率高，称为重症急性胰腺炎。近年来重型胰腺炎发病率逐渐增多。由于它对生理扰乱大，而且对各重要脏器损害明显，故死亡率甚高。有时可引起骤然死亡。

在这篇文章中，王兴鹏教授通过多年研究，发现了一个能显著降低重症急性胰腺炎死亡率的蛋白：Reg4蛋白，Reg4基因属于再生基因家族（Reg family），其编码的Reg4蛋白是一种大小为17kD的分泌性蛋白，特异性的表达于胃肠道上皮层，参与胃肠道细胞的增值分化，实验表明Reg4与胃肠道肿瘤恶性度，转移和抗药性有关。

据文汇报报道，在最新这篇文章中，研究人员发现在急性胰腺炎患者中，约有20%左右为重症急性胰腺炎，而这一人群中有30-50%的患者将因此死亡，而其他患者都能慢慢恢复，为了弄清楚其中的眼睛有人，研究人员通过十几年的临床与基础研究，发现原来在在新陈代谢中，胰腺细胞存在两种死亡形式：一种是正常细胞凋亡，一种为细胞坏死，研究人员认为细胞坏死也是一种人体自我保护方式，但是由于坏死的细胞会释放出大量毒素，能引起其他细胞的炎症并坏死，而更多细胞的坏死会释放更多毒素，因此原本被禁锢在肠道中的细菌就感染到心、肺等重要器官，这是重症急性胰腺炎死亡的重要原因之一。

研究人员通过进一步的芯片筛查，结果发现了Reg家族蛋白在重症急性胰腺炎中的作用，这种蛋白能凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-xL，稳定细胞中的线粒体，使正常胰腺细胞逃离上述的细胞坏死-释放毒素的循环中。研究人员还将人工重组的Reg4蛋白注射进重症急性胰腺炎的小鼠体内，结果发现，200多例小鼠的症状都得到了明显减轻。同时，针对60多例重症急性胰腺炎病人长达5年的随访也显示，血液中Reg4浓度高的病人炎症消除得更快。这项研究对于急性胰腺炎的治疗和防治具有重要意义。

（生物通：万纹）

原文摘要：

Reg4 protects against acinar cell necrosis in experimental pancreatitis.

Background and aims Reg4 is a recently discovered member of the regenerating gene family with distinctive expression profiles in primary cancers. To date, the physiological function of Reg4 is poorly understood. Previously, the authors found that Reg4 was markedly upregulated during acute pancreatitis (AP). The aim of this study was to investigate the role of Reg4 in experimental pancreatitis. Methods AP was induced in C57BL/6 mice by administration of either l-arginine or caerulein, and Reg4 expression was assessed by immunofluorescence, reverse transcriptase (RT)-PCR and western blot analyses. Recombinant human Reg4 protein (rReg4), heat-inactivated Reg4, neutralising antibody and vehicle were also administered to mice by subcutaneous injection. The severity of AP was determined by measuring amylase and lipase activities in the serum and histological grading. The effect of rReg4 on cell death was examined and epidermal growth factor receptor (EGFR), p-EGFR, Akt, p-Akt, Bcl-2 and Bcl-xL expression were assessed by western blot analysis of isolated murine acinar cells treated with l-arginine. Results Reg4 mRNA and protein were markedly upregulated during arginine-induced pancreatitis. Reg4 was widely expressed in residual acinar cells around the islets and regenerating metaplastic epithelium. rReg4 could protect against arginine-induced necrosis of acinar cells both in vivo and in vitro. This protective effect was also confirmed in the caerulein-induced murine model of AP. It was shown that arginine induced expression of Bcl-2 and Bcl-xL, while rReg4 upregulated Bcl-2 and Bcl-xL expression by activating the EGFR/Akt pathway. The upregulation of Bcl-xL correlated inversely with cell necrosis in isolated pancreatic acinar cells. Conclusions The data suggest that Reg4 may protect against acinar cell necrosis in experimental pancreatitis by enhancing the expression of Bcl-2 and Bcl-xL via activation of the EGFR/Akt signalling pathway.

作者简介：

王兴鹏教授，男，1965年3月出生。现任上海交通大学附属第一人民医院消化科教授，消化科主任，博士研究生导师、博士后流动站联系导师。中华消化病学会胰腺疾病专业学组副组长；卫生部《中国消化专科医师培养标准专家起草小组》成员；上海市消化病学会委员兼秘书、青年学组组长；亚太地区胰腺病俱乐部委员；美国《Pancreas》杂志编委；《胰腺病学杂志》副总编；《中华消化杂志》编委；《国外医学. 消化病分册》编委《世界华人消化杂志》编委；《胃肠病和肝病杂志》编委；《诊断学理论与实践杂志》编委；《中华消化杂志》英文版审稿人；《中华内科杂志》审稿人；《中华医学杂志》审稿人；《上海医学》杂志审稿人。
 
工作经历：
1987年毕业于南京医科大学医疗系学生，获学士学位；1987年9月-1990年8月任南京医科大学第二附属医院内科住院医师；1990年9月-1995年7月为上海第二医科大学硕士生、博士生；1995年8月-1996年5月为上海市第一人民医院消化科主治医师；1996年6月-1997年10月为德国Ulm大学博士后(洪堡学者)；1997年11月-2000年11月 上海市第一人民医院消化科副主任医师；消化科常务副主任(主持工作)，消化病研究室主任（1998年5月）；硕士学位研究生导师（1998年2月）；2000年12月任上海市第一人民医院消化科主任医师，消化科主任，消化病研究室主任，内科学教授、博士生导师（2001年5月始）；2002年5月作为博士后指导教师开始接受博士后流动站学员；2003年9月—11月在德国乌尔姆（Ulm）大学内科以洪堡学者身份从事博士后工作；2004年获香港大学访问教授（Visiting Professor）。

获奖情况：
上海市医务青年管理十大杰出青年（1998年）；共青团上海市新长征突击手（1998年）；上海市卫生局先进工作者（1998年）；上海市银蛇奖提名（1999年）；上海市银蛇奖（2001）；上海市卫生局先进工作者（2001）；上海市卫生局行政记功（2001）；获德国政府“洪堡奖学金”（1996.6-1997.10）；获德国政府“洪堡奖学金跟踪计划”（2003.9-2003.11）；获2000年上海市科技进步奖三等奖；获2000年第11届亚太地区胃肠病大会“青年研究者奖”； 获“上海市科技启明星”称号（1999年）；主编教材《现代胃肠病学高级进修教程》获华东地区优秀科技图书二等奖；获“上海市科技启明星后”称号（启明星跟踪项目）（2002年）；获第二届全国中青年消化学术论文交流“特等奖” （2002年11月）；获上海市医学科技进步奖三等奖（2003）；获上海市教委“曙光计划”，“曙光计划学者”称号（2003）。

科研工作：
获科研项目8项：“胰腺癌的二级预防”----上海市科委重点课题目；“细胞凋亡在急性胰腺炎肠屏障障碍中的作用”----上海市青年科技启明星培养计划；“慢性胰腺炎发病机制及其治疗的研究”----上海市科学发展基金项目；“早期肠内营养联合选择性肠道去污治疗重症急性胰腺炎临床研究”----上海市青年科技启明星跟踪项目、上海市科委重点课题、上海市卫生局重点课题；“胰腺星状细胞在胰腺癌浸润、转移中的作用”----上海市教委“曙光计划”项目、上海市人民政府“白玉兰基金”。
发表论文、专著：1993年--2004年共发表学术论文、综述等150余篇，其中国外杂志发表30篇，SCI收录28篇。主编《胰腺疾病的防治》，主编《现代胃肠病学高级进修教程》，主编《呼气试验在消化系疾病中的应用》，副主编《胰腺疾病新理论和新技术》。

国际交流：
与美国UCLA胰腺与营养中心VWL Go教授，斯坦福大学内科Forelic教授，悉尼大学内科Apet博士，印度新德理大学医学中心Tandon教授，德国乌尔姆大学Adler教授、Bachem教授，德国图宾根大学Enck教授，意大利米兰大学Marota教授等学者建立密切学术关系。

主要的学术贡献：
1.提出“肠道衰竭在重症急性胰腺炎中的作用”这一观念，并在发病机制、治疗等诸方面作了一系列研究。（1994--2004）
2.负责起草了“中国急性胰腺炎诊治指南”（2003）1999－2004发表与胰腺疾病相关论文
3.王兴鹏. 加强重症急性坏死性胰腺炎肠内营养的临床研究 中华医学杂志2004；83(15)
4.王兴鹏 生长抑素与生长激素联合应用治疗重症急性胰腺炎多中心对照临床初步研究 中华消化杂志2004；24(4)
5.王兴鹏 中国急性胰腺炎诊治指南（草案） 中华内科杂志2004；43(3)
6.王兴鹏 环氧合酶2在胰腺癌中表达及其抑制剂对肿瘤生长的抑制作用 中华肝胆外科杂志2003；9(8)
7.王兴鹏 环氧合酶2反义寡核苷酸对胰腺癌新生血管生成的抑制作用 中华医学杂志2003；83(17)
12 王兴鹏 三硝基苯磺酸诱导大鼠慢性胰腺炎模型的建立 中华病理学杂志2003；32(3)
13 王兴鹏 脂多糖结合蛋白在实验性急性坏死型胰腺炎发生中的作用 中华医学杂志
2003；83(18)
14 王兴鹏 胰腺星状细胞在大鼠胰腺纤维化形成中的作用 中华消化杂志2003；23(8)
15 王兴鹏 加强重症急性胰腺炎临床若干问题的研究 中华消化杂志2003；23(12)
16 王兴鹏 前列腺素E2在环氧合酶-2促胰腺癌新生血管生成中的介导作用 中华消化杂志2003；23(11)
19 王兴鹏 急性坏死性胰腺炎肠黏膜NFкB介导的细胞因子过度表达及生长激素的作用 中华肝胆外科杂志2003；9(1)

近期发表与胰腺疾病相关英文论文：
1．Wang XP, et al. Angiotensin Ⅱ mediates acinar cell apoptosis during the development of rat pancreatic fibrosis by AT1R. Pancreas, 2004,28
2. Wang XP, et al. Gastrointestinal dysmotility in patients with acute pancreatitis. J Gastroenterol Hepatol,2003; 18,
3．Wang XP, et al. Growth Hormone Downregulated the Excessive Apoptosis of Ileal Intestinal Epithelial Cells in Rats During the Early Course of Acute Necrotizing Pancreatitis. Pancreas,2002;25
4．Wang XP, et al. Beneficial Effects of Growth Hormone on Bacterial Translocation During the Course of Acute Necrotizing Pancreatitis in Rats. Pancreas,2001;23(3)
5．Wang XP, et al. Pancreatitis-associated protein-I mRNA Expression in Mouse Pancreas is Upregulated by Lipopolysaccharide Independent of Cerulein-Pancreatitis. J Gastroenterol Hepatol,2001;16
6．Wang XP, et al.,Effects of cyclooxygenase-2 on angiogenesis in pancreatic carcinoma. Gastroenterology 2003, 116(Abstract),
7．Wang XP, et al. The role of LBP in animal model of severe acute pancreatitis. Gastroenterology, 2003, 116(Abstract)
8．Wang XP, et al. The impacts of endotoxic signal pathway in animal model of severe acute pancreatitis by applying anti-TLR4 antibody. Gastroenterology,2003, 116(Abstract)
9．Wang XP, et al. Ppar-γ regulates angiogenesis in pancreatic carcinoma and its possible mechanisms. Gastroenterology,2003, 116(Abstract)
10．Wang XP, et al. Activation of PPAR-γ induces apoptosis and cell cycle arrest in human pancreatic carcinoma. Gastroenterology,2003, 116(Abstract)