Nature：20年肾癌研究最重要突破之一

　　

生物通报道：来自英国桑格研究院，新加坡国立癌症中心等处的研究人员利用大规模外显子组测序技术，在透明肾细胞癌中发现了第二个经常发生突变的基因（第一个为VHL），这一成果将帮助研究人员了解肾癌的发展机理，并开发出新的治疗手段和早期诊断方法，被誉为肾癌研究20年来最重要的突破之一。研究论文发表在Nature杂志上。

领导这一研究的是桑格研究院的Andy Futreal教授，其它研究人员还包括新加坡国立癌症中心的郑敏展教授等。

肾癌（carcinoma of kidney）又称肾细胞癌，这种疾病无论体积大小，约80%的患者早期可无任何症状，只是在普查和因其他原因作体格检查或B超检查时才被发现其肾脏有占位病变或触摸到腹部包块，因此经常容易被人忽略。随着现代生活压力，以及环境等各方面的原因，肾癌的发病率也在逐渐增加。

在这篇文章中，研究人员对257个病例展开的研究发现，当中有多达88个病例身上出现PRBM1变异的情况。在这之前被确认最常出现变异的是两个分别名为VHL和SETD2的基因。这一PBRM1基因是转录调控中所涉及的SWI/SNF复合物的一个成员，在约40%的病例中发生突变，被认为是发挥了肿瘤抑制基因的功能。一项小鼠转位子筛选研究中发现PBRM1曾被发现是胰腺癌中一个假定存在的癌症基因。因此根据这些研究成果，研究人员将PBRM1明确地认定为一个主要癌症基因。

PBMR1基因可保持某些细胞的结构井然有序。它的失活可导致一些分子异常生长为癌症，但是科学家们并不清楚这一基因为何损坏或被关闭。

研究人员通过一年的时间，采用了先进的大规模外显子组测序技术，发现在大约四成的肾癌患者身上都可发现变异的PBRM1基因，研究人员希望通过鉴别这一基因，在未来将能找到可对肾癌造成致命一击的治疗手段；或是通过识别与该基因突变相关的生物标记来找到早期诊断方法。

研究也显示，这三个变异的基因主要集中在3号染色体，这对病人不利。接下来研究方向将从原本研究基因的直线排序，深入到基因染色体层面出现的化学变化。

原文摘要：

Exome sequencing identifies frequent mutation of the SWI/SNF complex gene PBRM1 in renal carcinoma

The genetics of renal cancer is dominated by inactivation of the VHL tumour suppressor gene in clear cell carcinoma (ccRCC), the commonest histological subtype. A recent large-scale screen of ~3,500 genes by PCR-based exon re-sequencing identified several new cancer genes in ccRCC including UTX (also known as KDM6A)1, JARID1C (also known as KDM5C) and SETD2 (ref. 2). These genes encode enzymes that demethylate (UTX, JARID1C) or methylate (SETD2) key lysine residues of histone H3. Modification of the methylation state of these lysine residues of histone H3 regulates chromatin structure and is implicated in transcriptional control3. However, together these mutations are present in fewer than 15% of ccRCC, suggesting the existence of additional, currently unidentified cancer genes. Here, we have sequenced the protein coding exome in a series of primary ccRCC and report the identification of the SWI/SNF chromatin remodelling complex gene PBRM1 (ref. 4) as a second major ccRCC cancer gene, with truncating mutations in 41% (92/227) of cases. These data further elucidate the somatic genetic architecture of ccRCC and emphasize the marked contribution of aberrant chromatin biology.