张运院士PNAS解析基因治疗

　　

生物通报道：来自山东大学教育部和卫生部心血管重构和功能研究重点实验室，上海瑞金医院等处的研究人员在ACE2基因治疗研究领域获突破性进展，他们在《美国国家科学院学报》（PNAS）上发表了题为“血管紧张素转换酶2以血管壁细胞作为靶标减轻动脉粥样硬化病变”的研究论文。

领导这一研究的是山东大学张运院士，其2001年当选中国工程院院士，是我国多普勒超声心动图技术的开拓者和奠基人，他在国际上首先建立了多普勒超声定量诊断瓣膜性和先天性心脏病的系列新方法，还曾首次建立了动脉粥样硬化易损斑块的力学模型和多种动物模型，阐明了斑块易损的炎症机制等。这篇文章的第一作者是张澄博士，张运、董波和曹义海为该论文的联合通讯作者。

肾素-血管紧张素系统（RAS）是人体调节血压和血容量的重要系统，但在高血压、动脉粥样硬化和心力衰竭等多种心血管疾病时RAS过度激活，RAS中的血管紧张素转换酶（ACE）将血管紧张素I转化为血管紧张素II，后者是诱发和加重动脉粥样硬化的重要因子。血管紧张素转换酶2（ACE2）是近年来发现的与ACE结构相似的一种金属蛋白酶，可将血管紧张素II分解为血管紧张素1-7，后者可拮抗血管紧张素II，但是否具有抗动脉粥样硬化的作用尚不明了。

张运院士研究组的研究人员成功地合成了携带小鼠ACE2基因的腺病毒载体，并应用于动脉粥样硬化成熟斑块兔模型的治疗。结果显示，ACE2过表达可显著减少斑块内巨噬细胞和脂质含量，增加斑块内平滑肌细胞和胶原纤维的含量，因而在国际上首次证明，ACE2过表达可稳定动脉粥样硬化斑块。这一研究发表在国际著名的《动脉硬化、血栓形成和血管生物学》杂志（Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology, 2008;28(7): 1270-1276, IF 7.235）上。

在近期发表的PNAS论文中，研究人员在国际上首次证明，ACE2过表达可抑制实验兔的动脉粥样硬化的早期病变，其细胞机制是ACE2抑制了血管平滑肌细胞的增生和游移，改善了血管内皮细胞的功能，减轻了血管壁细胞的氧化应激和炎症反应，其分子机制是ACE2下调了血管壁细胞的ERK-p38、JAK-STAT和 Ang II-ROS-NF-κB信号通路，但上调了血管壁细胞的PI3K-Akt 信号通路。上述研究，为应用ACE2基因治疗动脉粥样硬化提供了崭新的途径。

最近，张运院士研究组还在急性心肌梗死大鼠模型中心肌局部注射ACE2腺病毒载体，发现这一方法可显著减轻左室纤维化，改善左室重构和收缩功能，这一研究发表在《人类基因治疗》杂志（Human Gene Therapy, 2010, Epub ahead of print, IF 4.202）上。继之，他们将ACE2基因治疗的概念扩展至糖尿病肾病，发现ACE2可显著减轻糖尿病肾病大鼠的肾脏纤维化和氧化应激损伤，改善肾脏功能，这一研究发表在《分子医学》杂志（Molecular Medicine, 2010, Epub ahead of print, IF 5.02）上。这些系列研究，使山东大学在ACE2基因治疗的研究领域中达到了国际领先水平。

（生物通：万纹）

原文摘要：

Angiotensin-converting enzyme 2 attenuates atherosclerotic lesions by targeting vascular cells

Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) is a newly discovered homolog of ACE whose actions oppose those of angiotensin II (AngII). However, the underlying mechanisms by which ACE2 effectively suppresses early atherosclerotic lesions remain poorly understood. Here, we show, both in vitro and in vivo, that ACE2 inhibited the development of early atherosclerotic lesions by suppressing the growth of vascular smooth muscle cells (VSMCs) and improving endothelial function. In a relatively large cohort animal study (66 rabbits), aortic segments transfected by Ad-ACE2 showed significantly attenuated fatty streak formation, neointimal macrophage infiltration, and alleviation of impaired endothelial function. Segments also showed decreased expression of monocyte chemoattractant protein 1, lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptor 1, and proliferating cell nuclear antigen, which led to the delayed onset of atherosclerotic lesions. At the cellular level, ACE2 significantly modulated AngII-induced growth and migration in human umbilical vein endothelial cells and VSMCs. The antiatherosclerotic effect of ACE2 involved down-regulation of the ERK-p38, JAK-STAT, and AngII-ROS-NF-κB signaling pathways and up-regulation of the PI3K-Akt pathway. These findings revealed the molecular mechanisms of the antiatherosclerotic activity of ACE2 and suggested that modulation of ACE2 could offer a therapeutic option for treating atherosclerosis.

作者简介：

张运院士

（1952.9.28-）山东阳谷人，中共党员，内科学心血管病学专家。中国工程院院士。医学博士，教授，博士生导师。

经历
　　1970年8月张运为聊城标准件厂工人；1973年8月入山东医学院医疗系学习；1976年12月任聊城地区新医院内科医师；1978年8月在山东医学院攻读硕士学位；1981年8月任山东医学院附属医院心内科医师；1983年8月在挪威奥斯陆大学国家医院攻读博士学位；1986年1月任山东医科大学附属医院心内科副教授；1991年10月任山东医科大学附属医院心内科主任、教授；2000年7月任山东大学齐鲁医院心内科主任，2001年11月当选中国工程院院士；2004年1月任山东大学医学院院长；2005年10月任山东大学党委常委、副校长主要从事动脉粥样硬化和心力衰竭的研究，在国际上较早开展了多普勒超声心动图等多项新技术，承担国家和省部级重点和计划课题20余项,在国际杂志发表论文70余篇，中华系列杂志200余篇，国家级杂志200余篇，被《SCI》收录30余篇，被国内外杂志和专著引用1500余次，主编和参编专著23部；获国家科技进步三等奖3项，省部级科技进步一等奖4项，二等奖18项，十大成果奖1项，获国家级有突出贡献的中青年专家等荣誉奖励20余项；多次应邀赴国外讲学和主持国际会议。已指导博士后3人，博士生35人和硕士生25人。现任山东大学医学院院长、教育部心血管重构和功能重点实验室主任、山东大学心血管病研究中心主任和齐鲁医院心内科主任，兼任国务院学位委员会学科评议组成员、国家自然科学基金委生命科学部咨询委员会委员、中华医学会超声医学分会副主任委员、山东省医学会副会长等学术团体职务20余项以及国内外20多个杂志的总编辑、副总编辑、常务编委或编委。 　

   张运院士是我国多普勒超声心动图技术的开拓者和奠基人，他在国际上首先建立了多普勒超声定量诊断瓣膜性和先天性心脏病的系列新方法，使这些患者避免了创伤性的心导管检查；他与国际同步开展了多平面经食管超声心动图诊断技术，自行研制了我国第一台三维超声心动图软件系统，建立了三维超声诊断心血管病的系列新技术；他在国际上首次建立了动脉粥样硬化易损斑块的力学模型和多种动物模型，阐明了斑块易损的炎症机制，建立了以斑块体积应变和冠脉循环炎症和凝血因子浓度梯度预测易损斑块的新方法，筛选出可预防斑块破裂的多个新的基因和药物疗法；发现促血管生长因子和促动脉生成因子可协同诱导生成有功能的血管网络，改善心肌局部血流量和收缩功能，为缺血心肌的促血管生成治疗提供了新方法。张运院士曾获国家级科技进步二等奖1项、三等奖3项，山东省科学技术最高奖1项，省部级科技进步一等奖5项、二等奖21项、三等奖16项，发表SCI收录论文170余篇，被国内外文献引用3000余次。获得国家级有突出贡献的中青年专家、国家“百千万人才工程”首批第一、二层次入选者、全国卫生系统先进工作者、首届中国医师奖等荣誉奖励20余项。2008年当选为美国心脏病学院院士。何梁何利基金2009年度颁奖大会暨何梁何利基金成立15周年庆典在北京钓鱼台国宾馆举行，山东大学张运院士获得何梁何利基金科学与技术进步奖。

科研相关
　　研究领域：心力衰竭和动脉粥样硬化，在国际上较早并在国内首先开展了超声心动图负荷试验、多普勒超声心动图、心导管-多普勒同步血流动力学检查、多平面经食管超声心动图、动态和实时三维超声心动图、经静脉心肌声学造影等多项新技术。