Science发现针对癌症新陈代谢的新靶点

美国麻省理工学院和哈佛大学的研究人员协作发现了一个癌细胞特异新陈代谢相关的元件，他们证实细胞可启动一种选择性的生物化学途径加速新陈代谢，转化副产物以构建新细胞。这一发现有助于科学家开发出阻断癌细胞新陈代谢的药物。研究论文发表在《科学》（Science）杂志上。

　　

    生物通报道  美国麻省理工学院大卫科赫（David H. Koch）癌症研究所成员、生物学系助理教授Matthew Vander和哈佛大学的研究人员协作发现了一个癌细胞特异新陈代谢相关的元件，他们证实细胞可启动一种选择性的生物化学途径加速新陈代谢，转化副产物以构建新细胞。这一发现有助于科学家开发出阻断癌细胞新陈代谢的药物。研究论文发表在《科学》（Science）杂志上。目前Vander Heiden已经开始着手对小鼠进行该类药物的测试。

    在正常细胞中，大部分糖被消耗用于供给能量，只有一小部分用于构成新物质。与之相反的是癌细胞在获取能量的同时不断合成新细胞物质。

    大部分人类细胞消耗葡萄糖供给能量。通过一系列需氧反应，细胞从糖中获得能量，并将能量保存在ATP中。细胞利用ATP为各种功能例如分子进出细胞，肌纤维收缩和维持细胞结构提供能量。

    正常糖氧化分为三个阶段。第一阶段是糖酵解生成丙酮酸即糖酵解；第二阶段，丙酮酸进入线粒体，氧化脱羧生成乙酰CoA；第三阶段三羧酸循环生成能量物质ATP。而癌细胞常常仅进行糖酵解而跳过后面的步骤。

    Vander Heiden将新研究集中在糖酵解上。过去科学家们认为糖酵解是一个由10个连续步骤组成的过程，在这一过程中细胞在细胞质中分解葡萄糖生成两个分子的丙酮酸，并伴有少量ATP生成。此过程不需要氧气，每一反应步骤基本都由特异的酶催化完成。在缺氧条件下丙酮酸被还原为乳酸，有氧条件下丙酮酸可进一步氧化分解生成乙酰CoA进入三羧酸循环，生成CO2和H2O。

    “每个人都理所当然地认为这就是糖酵解的过程，”Vander Heiden说：“但是新研究显示还存在其他的作用途径，并且这条新途径似乎在增殖细胞包括快速分裂的胚胎细胞和癌细胞中发挥主要作用。”

    科学家们曾经发现在癌细胞中M2型丙酮酸激酶（PKM2）取代M1型丙酮酸激酶（PKM1）,对肿瘤能量代谢及肿瘤生长发挥重要作用。PKM1和PKM2酶均可催化糖酵解的最后步骤，将化合物磷酸烯醇丙酮酸酯（PEP）转化为最终产物丙酮酸。

    在新研究中，研究人员发现磷酸烯醇丙酮酸酯绕开了糖酵解的最后步骤参与了从前未知的一个反馈回路。癌细胞的PKM2失活可引起磷酸烯醇丙酮酸酯积聚。磷酸烯醇丙酮酸酯积聚可导致PGAM酶激活，催化糖酵解早期步骤发生。当PGAP接收到磷酸烯醇丙酮酸酯积聚信号时，它会生成更多的磷酸烯醇丙酮酸，从而形成一个促磷酸烯醇丙酮酸酯生成的正反馈回路。

    Vander Heiden认为这一回路具有重要的意义，它使得细胞在反应的中间步骤产生了大量的3-磷酸甘油酸，3-磷酸甘油酸可转化合成信号例如促进新癌细胞的DNA合成。Vander Heiden计划在接下来的研究中进一步检测转化的发生机制。

    Vander Heiden 说：“新研究表明PKM2激活药物有可能成为一种有潜力的癌症治疗药物，如果PKM2被高度激活，则有可能改变癌细胞的磷酸烯醇丙酮酸代谢，阻断这条信号途径有可能能够抑制癌细胞新物质的生成。”

（生物通：何嫱）