这是抗生素时代的最大挑战

　　

      耐药基因NDM-1的报道出现在专业学术期刊《柳叶刀传染病》后，立即引起了各国媒体和医学科学界的极大关注。国外一些研究人员甚至发出警告，称此类超级耐药细菌的出现可能意味着抗生素时代的终结。对此，复旦大学华山医院抗生素研究所名誉所长汪复教授表示：“现在还无法判断人类与细菌的这场持久战谁胜谁负，但在某个局部，细菌占了上风。”

        

        瑞金医院临床微生物科倪语星教授说：“人与细菌是相互依存的关系，应该倡导两者的和谐相处，这样才有可能保护抗生素、拯救抗生素。”

        

        人与细菌的故事到底是怎样的呢？超级耐药细菌又是谁制造的？汪复教授和倪语星教授向记者详细介绍了这场“博弈”过程。

        

人类与细菌的惨烈斗争

        

        细菌是地球上最早的生命。人体的皮肤、口腔、肠道等到处存在着细菌，即正常群菌。人体正常菌群在机体免疫功能正常时发挥有益的作用，一旦由于外伤、传染病、疲劳等原因，机体抵抗力下降，这种平衡会被打破，出现炎症反应，威胁人们的健康，甚至生命。在1928年弗莱明发现抗生素之前，人们始终努力抵抗细菌的进攻，也取得过不小的进步……

        

        2400年前雅典爆发鼠疫大流行，病菌通过老鼠传播给人类，成千上万的人病死。当时一个名叫希波克拉底的医生发现全城的人都面临死亡的威胁，可铁匠铺的人却不得病。这个后来被称为西方医学之父的医生判断：“高温也许能治疗该病。”随后，他在雅典城到处点燃一把把熊熊大火，不久鼠疫果然停止了。

        

        从此，人们知道高温能灭菌。

        

        同样在欧洲，鼠疫流行时，一些地中海国家为了防止本国国民受到感染，出台了一项政策，凡是新入该国的人必须先送往某个海岛，待上一段时间，如果不发病，才获准进入。这个制度有效避免了鼠疫的传播，并一直延续至今，称为海岸检疫制度。

        

        这说明，隔离传染源能避免细菌的传播。

        

        1928年，人类与细菌的斗争出现了质的飞跃——弗莱明（Alexander  Fleming）意外地发现了青霉素。弗莱明把实验中的葡萄球菌培养皿放在实验台上，就去休假了。等他回来后发现，培养皿长“毛”了，可是在绿色霉菌的周围，有一小圈明显的空白区域。原来在细菌培养皿中出现了一场细菌与细菌的生存之争。为了能在葡萄球菌生长的环境下生存，有一种放线菌也在不断发酵、繁殖，在它的代谢产物里，有一种成分名叫青霉素，它能够帮助放线菌杀死葡萄球菌，赢得这场肉眼看不见的生存之战。

        

        从此，人类发现了第一个抗生素——青霉素。

        

细菌，强大的变异求生者

        

        青霉素于1941年应用于临床治疗，正式开启抗生素时代。

        

        有了抗生素武器，大量细菌被杀死，人类突然变得很“强大”。为了生存，细菌不断求变，它们每20分钟繁殖一代，每一代细菌都寻找着对付抗生素的方法，祈求“绝处逢生”。

        

        果然，2年之后，新一代细菌就能分泌产生一种酶，能水解青霉素的环状结构，使之失去抗菌活性，这种酶被命名为青霉素酶。拥有了这种酶，细菌就对青霉素产生了耐药性。

        

        为了对付这种耐药性，科学家们、药品研发部门又开始新的努力，研发出不被青霉素酶水解的新抗生素，这就是苯唑西林、阿莫西林等对青霉素酶稳定的抗生素。

        

        细菌再度谋求升级……就这样，在求生的强大愿望下，细菌找到了无数种对付抗生素的耐药办法，其中四种是它们的“惯用手段”：

        

        第一种是产生水解抗生素的酶；

        

        第二种是在细胞壁外形成一种筑起一道保护屏障，使抗生素无法进入；

        

        第三种是在细胞壁和细胞膜之间形成一种“外排”机制，在细胞壁与细胞膜之间形成一条新的通道，使进入细胞壁的抗生素再从这条通道里“排”出去；

        

        第四种办法叫靶位变异，原来抗生素必须与细菌体内的某一个靶位结合，才能发生作用。但是聪明的细菌，会改变自己代谢系统、合成蛋白质的步骤等，使进入体内的抗生素找不到方向，无从作用。

        

        不得不承认，在药物造成的生存压力之下，细菌的表现更为优秀，它们对抗生素的适应能力似乎渐入佳境。以常见致病菌肺炎链球菌为例，其对青霉素耐药的菌种于青霉素在临床使用24年后出现；其对红霉素耐药的菌种出现于红霉素发现后的15年；而对相对较为年轻的氟喹诺酮类抗生素，则是在环丙沙星批准用于临床后4年就出现了耐药菌。

        

超级细菌现身，抗生素“武器”告急

        

        上世纪90年代，这场斗争的天平再次出现倾斜，历史上第一种超级细菌出现了……超级细菌是国外媒体为了描绘其严重性所起的一个名词。在医学科学领域里将此称为多重耐药或泛耐药细菌，也就是对多种抗生素有耐药性的细菌。

        

        第一种“超级细菌”叫CA-MRSA，即社区获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。

        

        这种细菌从金黄色葡萄球菌演变而来，当金黄色葡萄球菌对甲氧西林及其他多种抗菌药物耐药后，就称为MRSA，即耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。弗莱明发现的青霉素曾经是金黄色葡萄球菌的特效药，但不久就出现耐青霉素的金黄色葡萄球菌，甲氧西林对它有效，上世纪80年代之后，金黄色葡萄球菌的染色体发生进一步突变，出现MRSA，仅万古霉素对它有效。在日本、美国等地又相继报道了对万古霉素敏感性下降和耐药性上升的金黄色葡萄球菌。国内一份报告指出，在某些地区（包括上海的大医院），由金黄色葡萄球菌引起的院内感染病例中，有50%-80%是由MRSA引起的。

        

        令人不安的是，医院外也存在另一种MRSA即社区获得性MRSA的流行和传播，两种细菌还互相交叉，控制非常困难。

        

        第一个麻烦还没有解决，第二个问题又来了，这就是近日报道的携带NDM-1基因的泛耐药肠杆菌科细菌。

        

        在医学领域内，科学家们将这种细菌称为拥有“耐碳青霉烯类耐药基因”的细菌。青霉素、头孢菌素和碳青霉烯类抗生素都属于β-内酰胺类的抗生素，这是人类用量最大，使用最广范的一类抗生素。而碳青霉烯类抗生素正是其中的最高端“产品”，曾被称为对付革兰阴性杆菌的最后一张“王牌”。

        

        在碳青霉烯类抗生素之后，哪怕是储备药物研发的“仓库”里，都没有新的可能有效的化合物了。科学家们悲观地预测：“5-10年之内，甚至20年之内，都可能不会有对付这种泛耐药革兰阴性杆菌的新药上市。”

        

        不仅如此，在此次事件中，最有名的NDM-1（新德里一号金属酶）基因并不是唯一品种，在印度、瑞士、日本发现的超级泛耐药菌并不完全相同，很可能不是来自同一家族的细菌。只是在流行病学的调查中，最初的发病者大部分有去过印度的历史而已。

        

        更为使人不安的是，此次泛耐药菌很多都是肠杆菌科细菌，这种细菌的分布极为普遍，人类和动物的肠道内有着无数肠杆菌科细菌，并能引起许多常见疾病，例如泌尿道感染、血液感染、烧伤感染和伤口感染等。如果这些普遍存在的细菌中大部分菌株都有这种耐药基因，其后果将非常严重。

        

合理用药，人类自我拯救的开始？

        

        情况如此严峻，我们该怎么办？

        

        两位专家观点一致地说：“不要滥用抗生素，要保护抗生素，拯救抗生素。”

        

        听起来这是老调重弹，但做起来非常困难。汪复教授与倪语星教授已经在临床上实践了多年，但难度极大。“这件事情绝对不是卫生部门一家能够解决的，而是需要多部门协同努力才可能改变抗生素滥用和过多使用的现状。”他们的观点完全一致。

        

        目前，抗生素的使用非常普遍，不少医生已经习惯于一上来就使用高端抗生素，一些不具备抗生素使用指征的情况下都在用。某些围手术期的预防使用，只需要用1次或一天就可停药的，结果用8-10天以上的都有。

        

        这里面涉及的因素非常复杂，有医生的用药习惯，有病人的要求，有经济利益的因素，等等。尽管近年来各大医院都成立了药事委员会，但具体操作中，还没有将合理用药放到足够重要的位置。

        

        在医院外的药房配抗生素，虽然需要处方，但人们依然可以想方设法拿到抗生素，而且许多家庭中都备有一些抗生素。如医生开了3天的药，吃了一天就不吃了，剩下的药留待以后再用，或者给其他家人服用等等。不规范的用药造成抗生素无指征滥用或用量不足、疗程不足等，同样也会造成细菌耐药。

        

        此外在畜牧业和养殖业中，抗生素作为饲料添加剂是一种很普遍的做法。一些调查发现，在鸡、猪等动物体内含有的抗生素超标，并发现了耐药菌的存在。如在日本发现从某国进口的鸡肉中分离到的耐药细菌，与当地病人感染的耐药细菌属同一来源。

        

        除了合理使用抗生素外，人们预防细菌的传播还应当注重养成良好的卫生习惯，这种卫生习惯包括勤洗手、不随地吐痰、不喝生水等，这些习惯看起来很容易做到，但实际上却需要改变每一个人的日常行为。

        

        人类与细菌的斗争，已经到了需要全民配合，共同拯救抗生素的时候了。一旦等到“王牌”都打完，许多耐药菌感染变得无药可治，人类历史会不会回到1928年弗莱明发现青霉素之前？人们应该警醒，共同努力，防止这种悲剧变成现实。