浙江大学新晋教授发Nature子刊文章提出新见解

　　

生物通报道：来自浙江大学生命科学学院，美国西南医学中心，中科院上海药物所的研究人员通过结构分析和功能实验为离子通道领域中几十年前就发现但一直没有清晰机制的一个生物物理现象- anomalous mole-fraction effect提供了一个有强有力实验依据的解释。这一研究成果公布在《Nature Structural & Molecular Biology》杂志上。

文章的第一作者和通讯作者之一是浙江大学生命科学学院今年引进的叶升教授，论文的其他作者有中科院上海药物所的李扬博士以及美国西南医学中心的姜有星博士。姜有星博士和叶升博士为本文的共同通讯作者。

钠、钾离子带相同电荷，同属一族，性质相似，仅在离子直径上有区别。然而钾离子通道能够选择性地通透钾离子，而不通透直径比钾离子更小的钠离子。是什么机制使得钾离子通道能够选择性通透钾离子呢？ 2003年诺贝尔化学奖获得者MacKinnon通过对钾离子通道KcsA的研究发现，当钠离子浓度升高而钾离子浓度降低到3mM以下时，KcsA通道的离子筛结构塌陷为不通透构象，因此MacKinnon认为是离子筛结构的构象变化使得钾离子通道选择性地通透钾离子。然而许多离子通道专家基于他们的实验现象并不完全认同此机制。

这项研究报道了钾离子通道选择性通透钾离子的一种新机制。研究人员在研究MthK通道时发现：MthK通道在极端条件下（钾离子完全不存在）是可以通透钠离子的，在此基础上加入微量（1mM）的钾离子则阻断钠电流，MthK这个性质和KcsA通道完全不同，反而和前述的其他离子通道专家所观察到的实验现象类似，这个现象在离子通道领域叫anomalous mole-fraction effect。为了深入理解MthK的离子选择性质，研究人员通过结晶MthK通道。在得到初始低分辨率晶体生长条件之后，结合两个定点突变将晶体的衍射能力推进到1.45埃，得到了目前世界上最高分辨率的钾离子通道晶体结构。

在此基础上，研究人员还通过分析MthK钾离子通道选择性离子筛在三种不同条件下的结构发现在完全没有钾离子存在的条件下，MthK通道的离子筛仍然维持通透构象，和功能实验发现的MthK通道在极端条件下可以通透钠离子现象相符。这个极高的原子分辨率还使得我们可以通过分析钾离子的反常散射看到在高钾离子浓度条件下，钾离子在离子筛四个结合位点均衡分布；在低钾离子浓度条件下，钾离子在离子筛内倾向结合1，3位点，和功能实验发现的微量钾离子阻断钠电流现象相符。这些结构分析和功能实验为离子通道领域中几十年前就发现但一直没有清晰机制的一个生物物理现象- anomalous mole-fraction effect提供了一个有强有力实验依据的解释。

叶升教授于1991年毕业于厦门大学生物学系。1991-1996年，在中国科学院生物物理研究所完成研究生阶段的学习，获得了博士学位，期间师从中国结构生物学前辈梁栋材院士和常文瑞院士。1996-2001年，分别在贝勒医科大学和德克萨斯大学西南医学中心从事博士后研究。2001-2005年，分别在圣地亚哥SYRRX INC公司以及德克萨斯A&M健康科学中心从事科研工作。2005-2008年，在德克萨斯大学西南医学中心担任讲师。2008年9月至2009年1月，在哈佛霍普金斯医学研究所担任研究专家。2009年至今，担任德克萨斯大学西南医学中心助理教授。

（生物通：万纹）

原文摘要：

Novel insights into K+ selectivity from high-resolution structures of an open K+ channel pore
Sheng Ye1, Yang Li2 & Youxing Jiang3,4
K+ channels are highly selective for K+ over Na+. Here we present several crystal structures of the MthK K+ channel pore at up to 1.45-Å resolution. The MthK selectivity filter maintains a conductive conformation even in the absence of K+, allowing the channel to conduct Na+. The high-resolution structures, along with single-channel recordings, allow for an accurate analysis of how K+ competes with Na+ in a conductive selectivity filter. At high K+ concentrations, two K+ ions equivalently occupy the four sites in the selectivity filter, whereas at low K+/high Na+ concentrations, a single K+ ion remains bound in the selectivity filter, preferably at site 1 or site 3. This single K+ binding at low concentration effectively blocks the permeation of Na+, providing a structural basis for the anomalous mole-fraction effect, a key property of multi-ion pores.

作者简介：

叶升于1991年毕业于厦门大学生物学系。1991-1996年，在中国科学院生物物理研究所完成研究生阶段的学习，获得了博士学位，期间师从中国结构生物学前辈梁栋材院士和常文瑞院士。1996-2001年，分别在贝勒医科大学和德克萨斯大学西南医学中心从事博士后研究。2001-2005年，分别在圣地亚哥SYRRX INC公司以及德克萨斯A&M健康科学中心从事科研工作。2005-2008年，在德克萨斯大学西南医学中心担任讲师。2008年9月至2009年1月，在哈佛霍普金斯医学研究所担任研究专家。2009年至今，担任德克萨斯大学西南医学中心助理教授。

教育背景

1991 厦门大学细胞生物学学士学位
1996 中国科学院生物物理研究所生物物理学博士
1996-1999 美国贝勒医学院生物化学系博士后
1999-2001 美国得克萨斯大学西南医学中心生物化学系博士后

工作经历

2001-2003 美国Syrrx公司科学家
2003-2005 美国德州农工医学中心科学家
2005-2008 美国得克萨斯大学西南医学中心生理学系讲师
2008-2009 霍华德-休斯医学研究所二级研究专家
2009-2010 美国得克萨斯大学西南医学中心生理学系助理教授
2010-至今 浙江大学生命科学研究院教授

研究方向

生物大分子结构生物学

代表性论文

Ye S, Li Y, Chen L, Jiang Y. Crystal structures of a Ligand-free MthK gating ring: Insights into the ligand gating mechanism of K+ channel Cell 2006 126:1161-73.

Shi N, Ye S, Alam A, Chen L, Jiang Y. Atomic Structure of a Na+ and K+ Conducting Channel. Nature2006 440:570-574. Epub 2006 Feb 8

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Aertgeerts K, Ye S, Tennant MG, Kraus ML, Rogers J, Sang BC, Skene RJ, Webb DR, Prasad GS. Crystal structure of human dipeptidyl peptidase IV in complex with a decapeptide reveals details on substrate specificity and tetrahedral intermediate formation. Protein Sci. 2004 13:412-421. Epub 2004 Jan 10.

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