80后博士Science文章解析新作用机制

　　

生物通报道：氯胺酮(Ketamine)传统上用作动物麻醉剂，在某些情况下作为人类麻醉剂，但最近几年它已经成了夜店的最爱，在那里它被称为K粉（Speical K）。

来自耶鲁大学医学院的研究人员却发现常用于儿童的麻醉剂氯胺酮，低剂量使用对于抗抑郁十分有效，这揭示了一种新型的抗抑郁症神经机制，也为治疗抑郁症提供了新方法。这一研究成果公布在Science杂志上，同期Science也公布了专家评述，对该项研究成果的重要性和前瞻性给予高度评价。

文章的通讯作者是耶鲁大学精神病和药理学教授Ronald S. Duman，他认为氯胺酮在神经系统里的作用方式和传统药物不同，这种氯胺酮对于有自杀倾向的人疗效迅速。传统抗抑郁剂要花好几周才见效。

这篇文章的第一作者是耶鲁大学心理学系及分子精神病学研究所的博士研究生李楠欣。其2007年本科毕业于北京大学心理学系，在耶鲁大学学习期间师从Ronald S. Duman教授，主要研究抑郁症和抗抑郁药物的神经机制，已有多项研究成果发表于《Journal of Psychopharmacology》《International Journal of Neuropsychopharmacology》等心理药理学领域权威期刊。

在这篇文章中，研究人员首次发现一种具有快速抗抑郁疗效的药物氯胺酮可以激活大脑前额叶皮层的突触内蛋白合成通路，进一步促进神经突触的形成并发挥抗抑郁的行为效果。

传统的抗抑郁药物普遍调节大脑内的单胺能系统，主要的局限在于药物的生效时间过慢，往往需要2到3周病人的症状才能有显著改善。近些年来临床研究表明，单次注射谷氨酸N-甲基-D-天门冬氨酸受体的拮抗剂氯胺酮可以在2小时内缓解抑郁症状，药效持续长达一周，引发抑郁症治疗领域的高度关注。但是氯胺酮抗抑郁作用的神经机制至今为止却不甚清晰。

为了解答这一谜团，研究人员运用分子生物学、生物化学、电生理记录、双光子成像、心理药理学以及动物行为模型等多种实验手段，证明了氯胺酮可以迅速地激活大脑前额叶皮层中神经突触内的一种蛋白激酶介导的蛋白合成通路。研究表明氯胺酮可以借此上调多种与突触发生有关的蛋白表达量，从而提高神经突触的数量以及成熟程度，最终产生抗抑郁效果。这一研究极大地改变了人们对抗抑郁药物神经机制的理解，也为下一代快速抗抑郁药物的研发提供了一个崭新的重要靶点。

这种氯胺酮在第一次使用在小鼠身上的时候，小鼠在一个小时内抑郁的症状就消失无踪。研究人员认为这种药物甚至还可以修复因精神压力而受到损伤的脑连接（brain-connections）。

除了这项研究以为，来自康涅狄格州精神健康中心组织的一个相似的研究也发现那些多年来接受传统抗抑郁药治疗无效的病人有70%在服用一次剂量的氯胺酮之后症状就有了明显好转。

但是目前使用氯胺酮会引起幻觉，因此氯胺酮的临床使用还被受到限制。不过治疗抑郁的话，只需要使用较低的剂量，当然要在普遍使用之前氯胺酮还需要更深入的分析和改进。

（生物通：万纹）

原文摘要：

mTOR-Dependent Synapse Formation Underlies the Rapid Antidepressant Effects of NMDA Antagonists
Nanxin Li, Boyoung Lee, Rong-Jian Liu, Mounira Banasr, Jason M. Dwyer, Masaaki Iwata, Xiao-Yuan Li, George Aghajanian, Ronald S. Duman*

The rapid antidepressant response after ketamine administration in treatment-resistant depressed patients suggests a possible new approach for treating mood disorders compared to the weeks or months required for standard medications. However, the mechanisms underlying this action of ketamine [a glutamate N-methyl-D-aspartic acid (NMDA) receptor antagonist] have not been identified. We observed that ketamine rapidly activated the mammalian target of rapamycin (mTOR) pathway, leading to increased synaptic signaling proteins and increased number and function of new spine synapses in the prefrontal cortex of rats. Moreover, blockade of mTOR signaling completely blocked ketamine induction of synaptogenesis and behavioral responses in models of depression. Our results demonstrate that these effects of ketamine are opposite to the synaptic deficits that result from exposure to stress and could contribute to the fast antidepressant actions of ketamine.

作者简介：

1985年1月，李楠欣生于葛洲坝一个普通职工家庭，2003年，从宜昌市一中考入北京大学心理学系，师从著名心理学家李量教授，进行精神分裂症动物模型相关研究。

本科毕业后，李楠欣进入耶鲁大学心理学系硕博连读，获得每年5万美元的全额奖学金，师从美国国家医学院院士、著名药理学家RonaldDuman教授，主要研究抑郁症和抗抑郁药物的神经机制，已有多项研究发表于国际心理药理学领域权威期刊，并荣获美国心理学会ScottMesh研究基金、国际荣誉心理学学会及心理科学联合会联合颁发的AlbertBandura杰出博士生研究奖和美国神经心理药理学会颁发的杰出青年研究者奖等多个奖项。