杰青信号途径研究新成果登国内顶级杂志

　　

生物通报道：来自中科院上海生科院生化与细胞所的研究人员发布了关于Dishevelled蛋白参与NF-kB信号途径调节的最新研究成果，揭示了Dishevelled蛋白的一种新功能及其作用机制，丰富了对相关信号转导网络的认识。这一研究成果公布在国内著名刊物《Cell Research》杂志上。

领导这一研究的是中科院上海生科院生化与细胞所李林研究员，其早年毕业于南京大学，多年来在酶的催化和调节的作用机制和细胞信号转导的分子机制研究等方面开展研究，在国内外核心刊物上发表了50多篇研究论文。1995年获得国家杰出青年科学基金的资助。

Dishevelled蛋白是Wnt信号通路中一个非常关键的调节蛋白，不仅在Wnt信号从细胞膜传递到胞内过程中起到承上启下的作用，而且近期被发现在细胞核内参与经典Wnt信号下游转录复合物的形成。

在这项研究中，研究人员发现，Dishevelled蛋白以一种不依赖Wnt信号的方式与NF-kB的核心分子p65在细胞核内发生相互作用，从而负调控p65介导的NF-kB活性。进一步的研究表明，Dishevelled通过抑制p65对某些靶基因（包括一些抗凋亡基因）启动子区的结合，从而使得NF-kB的抗凋亡作用受到抑制。这项工作揭示了Dishevelled蛋白的一种新功能及其作用机制，丰富了对相关信号转导网络的认识。

李林研究组在信号途径研究方面获得了许多重要的成果，比如他们发现了一个新的Axin结合蛋白Zbed3（zinc-finger　BED　domain　containing　3），Zbed3结合Axin后会抑制Axin介导的GSK3β对β-catenin的磷酸化来激活Wnt信号。

Wnt信号途径是普遍存在于多细胞真核生物中的一条保守信号途径，Wnt分子通过激活细胞内信号，调节生物体发育的体轴建立、神经诱导、器官或组织发生等重要事件。而Wnt信号途径的失调与多种疾病，特别是肿瘤发生密切相关。Axin分子是Wnt信号途径中一个十分重要的骨架蛋白，生物体内存在多种方式调节Axin的功能从而影响Wnt信号途径的生物学作用。

研究人员发现了一个新的Axin结合蛋白Zbed3（zinc-finger　BED　domain　containing　3）。Zbed3结合Axin后会抑制Axin介导的GSK3β对β-catenin的磷酸化来激活Wnt信号。更有意思的是，研究者发现Zbed3分子内部包含一个PPPPSPT　motif，对于其结合Axin十分重要。早先的研究已发现，Wnt分子的膜上受体蛋白LRP5/6中包含一个类似的PPPPSPXT　motif，对于其传递信号和结合Axin也至关重要。由于功能序列的相似性，Zbed3在功能和作用机制上与LRP5/6十分相似。实验结果表明，Zbed3分子内的PPPPSPT　motif中的S和T两个氨基酸残基分别受到GSK3和CKI的磷酸化调节，位点突变S或T为A，会大大减弱Zbed3结合Axin的能力并使其丧失激活Wnt信号的功能。该项工作发现并确认了Zbed3作为经典Wnt信号途径中的一个激活因子。

（生物通：万纹）

原文摘要：

Dishevelled interacts with p65 and acts as a repressor of NF-kappaB-mediated transcription.
Deng N, Ye Y, Wang W, Li L.

State Key Laboratory of Molecular Biology, Institute of Biochemistry and Cell Biology, Shanghai Institutes for Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 200031, China.

Abstract
Dishevelled (Dvl) is a highly conserved protein family that plays an important role in mediating Wnt signaling from membrane to cytoplasm. Recently we reported that Dvl also functions in the nucleus by stabilizing the beta-catenin/TCFs transcriptional complex. Here we describe that Dvl may function as a repressor of NF-kappaB. Our data show that Dvl directly binds to p65 and their interaction occurs in the nucleus. Dvl expression inhibits p65-mediated or TNF-alpha-stimulated activation of the NF-kappaB dependent reporter. This action of Dvl, however, is not dependent on Wnt or its downstream effector beta-catenin. Chromatin immunoprecipitation assay shows that recruitment of p65 to the promoters of NF-kappaB target genes is significantly enhanced when expression of Dvl is knocked down. Consistently, the expression level of a subset of NF-kappaB target genes is also increased after knock-down of Dvl. Moreover, our data suggest that Dvl may relieve the anti-apoptotic effect of NF-kappaB, thus play a role in promoting apoptosis. Therefore, this work demonstrates a novel function of Dvl in modulating NF-kappaB-regulated gene transcription.

作者简介：

李林

1983年本科毕业于南京大学生物系，1989年在中国科学院原上海生化所研究生毕业获博士学位，1990至1992年在美国纽约州立大学石溪分校生理与生物物理系做博士后，1991年被上海生化所聘为副研究员，1993年晋升为研究员。1997年以来曾多次在美国纽约罗切斯特大学药理与生理系和康乃迪克大学健康中心遗传与发育生物学系做访问教授，进行短期访问合作研究。2000年至2002年担任上海生命科学研究院院长特别助理，2000年至2005年担任生化与细胞所学术委员会主任， 2002年至2004年担任生化与细胞所常务副所长，2004年底起担任所长，2005年起担任生化与细胞所学位评定委员会主席。多年来，在酶的催化和调节的作用机制和细胞信号转导的分子机制研究等方面开展研究，在国内外核心刊物上发表了50多篇研究论文。1995年获得国家杰出青年科学基金的资助，1996年获香港求是基金会“杰出青年学者奖”。 1999至2003年主持国家自然科学基金重大项目“蛋白质组及蛋白质结构动态变化与功能关系”，2002年起作为首席科学家主持国家重点基础研究发展规划（973计划）“炎症的细胞信号转导网络及其调控机制”项目。目前正在担任《生命的化学》、《中国生物化学与分子生物学学报》副主编，《科学通报》特邀编辑，《Cell Research》、《生物化学与生物物理学报》、《生命科学》等杂志的编委。