管轶等最新Nature子刊文章解析抗流感新希望

　　

生物通报道：来自香港大学微生物系，传染与免疫学研究中心，加拿大卡毕兰诺大学（Capilano University）等处的研究人员发现了一种阻止病毒内的核蛋白进入生物的细胞核的化合物，从而抑制病毒进行复制和扩散，有效对抗H1N1、H5N1及H3N2等甲型流感及禽流感病毒。这将有利于研发针对已产生抗药力的禽流感病毒和人类新型流感病毒的药物。这一研究成果公布在Nature Biotechnology杂志上。

文章的通讯作者是香港大学的Richard Y Kao（高一村）和Kwok-Yung Yuen（袁国勇），后者是香港大学玛丽医院微生物学系霍英东基金传染病学教授、讲座教授及学系主任。参与研究的还包括化学系教授杨丹，以及知名的流感研究人员管轶教授等。

据中新网报道，以往治疗流感的传统药物，例如特敏福和乐感清，不能阻止病毒在细胞内继续繁殖，对病情较严重的病人，疗效较差。港大研究团队经过5年时间，发现流感病毒中一种重要蛋白质流感核蛋白(NP)，可令病毒进入人体细胞，并且不断复制繁殖，促进病毒基因组组装。

研究显示，实际上美国在2008-2009年流感季节流传的H1N1新型流感病毒，几乎全都已对特敏福产生抗药能力。因此这一研究团队花费了5年的时间，从5万多种化合物当中，找出nucleozin，发现它能够令小鼠身上的H5N1病毒停止复制繁殖。此外它也对H1N1、H3N2和H5N1病毒有效。

这一研究团队首次采用化学遗传学研究方法，确定甲型流感病毒核蛋白可以作为新的药物靶标，并经过层层筛选，找出一种名为nucleozin的小化合物。有关研究发现，在感染甲型流感病毒的人肺泡基底上皮细胞，加入该种小化合物后首3个小时，就可以聚集流感蛋白质在细胞外面，如同形成光环，从而取消其复制病毒的功能；24小时之后，蛋白质更加会自动消失，令病毒无法再进入细胞。

这一新发现是概念性的突破，直击病毒心脏地带，找到抑制核蛋白复制繁殖的小化合物。以往患者服用传统流感药物，如特敏福等，一般只对早期病患有效，由于不能做到阻止病毒在细胞内繁殖，病毒数量下降缓慢，对于重症患者收效甚微；而新发现的小化合物nucleozin，可以有效阻截流感病毒进入细胞和复制，降低病毒数量出现变种的机会，同时快速减低病毒数量，从而杀死病毒。

研究结果显示，小化合物nucleozin可以有效对抗H1N1、H3N2等甲型流感病毒，甚至包括禽流感H5N1病毒，当确定病毒核蛋白可以作为新的药物靶标以后，就可以此小化合物研制新型药物。这一发现相较特敏福等传统药物，更加有效降低病毒数量和变种机会，日后将应用于人体临床验证，至于何时制成药物，则要视乎药厂投资。

（生物通：万纹）

原文摘要：

Identification of influenza A nucleoprotein as an antiviral target

Influenza A remains a significant public health challenge because of the emergence of antigenically shifted or highly virulent strains1, 2, 3, 4, 5. Antiviral resistance to available drugs such as adamantanes or neuraminidase inhibitors has appeared rapidly6, 7, 8, 9, creating a need for new antiviral targets and new drugs for influenza virus infections. Using forward chemical genetics, we have identified influenza A nucleoprotein (NP) as a druggable target and found a small-molecule compound, nucleozin, that triggers the aggregation of NP and inhibits its nuclear accumulation. Nucleozin impeded influenza A virus replication in vitro with a nanomolar median effective concentration (EC50) and protected mice challenged with lethal doses of avian influenza A H5N1. Our results demonstrate that viral NP is a valid target for the development of small-molecule therapies.

作者简介：

袁国勇 (1956.12.30 —)，医学微生物学专家。出生于香港，1981年毕业于香港大学医学院。此后，又相继获得英国皇家病理科医学院荣授院士、 格拉斯哥皇家医学院外科荣授院士、伦敦及爱丁堡的皇家内科医学院荣授院士。 现任香港大学微生物学系讲座教授，霍英东基金教授（传染病学）， 新发传染性疾病国家重点实验室主任(香港事务) 。

多年来，袁教授作为一位临床医生和科学家，在香港对抗传染病爆发的工作中发挥了主导作用。2003年，率领香港大学研究组发现SARS冠状病毒，描述了对于控制疫情非常重要的临床和病毒学进程。据ISI的统计，他的400余篇学术论文被引用超过8000次。其中包括他对禽流感的研究及他发现的人类冠状病毒HKU1，蝙蝠SARS冠状病毒，蝙蝠冠状病毒HKU2至HKU9，香港海鸥型菌，猪和牛的hokovirus, 和另外8个新型细菌物种命名。

2007年当选为中国工程院院士。