浙江大学，南京大学最新Cell文章发现神奇蛋白

　　

生物通报道：来自贝勒医学院，南京大学生科院，浙江大学医学院等处的研究人员发现了一种能有效抑制机体的天然免疫和炎症反应的蛋白分子：NLRC5蛋白，这一分子可能成为未来治疗癌症和传染性疾病的有效分子靶点。这一研究成果公布在Cell杂志上，并且ScienceDaily也以“A Single Protein Regulates Two Immune Pathways”为题，报道了这一成果。

领导这一研究的是贝勒医学院终身教授、浙江大学兼任教授王荣福博士，其自浙江大学毕业后，赴美攻读博士学位（乔治亚大学分子遗传学），之后在斯坦福大学微生物和免疫学系从事博士后研究，主要研究方向是肿瘤抗原的鉴定和肿瘤疫苗的制备，曾在Science杂志上发表文章，发现阻断调节性T细胞的抑制功能。

文章的第一作者包括南京大学的博士崔隽（国内联合博导沈萍萍教授）和浙江大学医学院的在读博士生朱梁（国内联合博导郑树教授），以及贝勒医学院的Xiaojun Xia。

这一研究对于阐释天然免疫和炎症反应调节过程的本质具有非常重要的意义，天然免疫系统主要通过NF-kB、I型干扰素来产生应急免疫反应，其信号的传递和各种疾病特别是癌症的发生发展密切相关，而这里发现NLRC5蛋白能够抑制这两条信号传递的通路，有着一石二鸟的作用。

目前，人们已经发现炎症反应在肿瘤生长的各个阶段，包括发生，进展，恶变，侵润以及转移中，都起着不可忽视的作用，过度的炎症反应会促进肿瘤的发生发展。所以对于炎症反应的合理调控将有利于降低肿瘤发生的风险及其危害。

NF-kB和I型IFN通路是机体炎症反应中两条重要的信号通路。当机体受到外界病原微生物感染，尤其是病毒感染而引起炎症反应时，这两条通路将被激活，产生特定的下游炎性细胞因子，如TNF-a，IFN-a和IFN-b等，达到阻止病原体进一步侵入机体的目的。同时，由于炎症反应对机体也具有损伤性，故机体对于这两条通路有着严格的调控，以防止其过度或者长期地处于激活状态。而这种调控作用的机制目前人们所知甚少。

在这篇文章中，研究人员在对天然免疫系统中核苷酸结合寡聚结构域样受体（NLR）家族的成员——NLRC5的研究工作中，发现这一位于胞浆中的蛋白分子对于NF-kB和I型IFN通路的激活具有抑制作用。一方面，NLRC5能直接和NF-kB通路中的关键激酶IKKa和IKKb相结合，从而阻止其磷酸化而活化下游的转录因子p65；另一方面，NLRC5能结合胞内外源RNA受体RIG-I和MDA5，使其不能进行产生I型IFN通路的信号转导，从而抑制了IFN-a和IFN-b的产生。通过这两种机制，NLRC5能同时显著地抑制因这两条通路活化所产生的炎症反应。

此外，该研究还发现NLRC5本身的表达也是受NF-kB通路控制的，即NLRC5本身也是NF-kB通路的产物之一。在NF-kB通路被激活后，NLRC5的转录将在短短几小时内出现明显上调，而上调的NLRC5反过来又加强对NF-kB通路活性的抑制。这种负反馈环显现可以被理解为机体本身对于炎症反应的一种有效的“刹车”机制，使得对于病原体的炎症反应既不会过度，也不能持久。

这项研究对于阐释天然免疫和炎症反应调节过程的本质具有非常重要的意义。天然免疫系统主要调控三条信号通路：NF-kB通路、I型IFN通路和炎症小体通路，这些信号通路都和各种疾病特别是癌症的发生发展密切相关，而这个研究发现NLRC5蛋白能够至少抑制NF-kB和I型IFN这两条通路，并且显著抑制炎症反应的发生。因为慢性炎症是导致癌症的主要原因之一，而NLRC5很可能就具有抑制过度的，不适当的炎症反应，进而抑制癌症产生的功能，所以它将可能成为我们发展免疫疗法治疗癌症的一个理想分子靶点。

（生物通：万纹）

原文摘要：

NLRC5 Negatively Regulates the NF-B and Type I Interferon Signaling Pathways

Stringent control of the NF-B and type I interferon signaling pathways is critical to effective host immune responses, yet the molecular mechanisms that negatively regulate these pathways are poorly understood. Here, we show that NLRC5, a member of the highly conserved NOD-like protein family, can inhibit the IKK complex and RIG-I/MDA5 function. NLRC5 inhibited NF-B-dependent responses by interacting with IKKα and IKKβ and blocking their phosphorylation. It also interacted with RIG-I and MDA5, but not with MAVS, to inhibit RLR-mediated type I interferon responses. Consistent with these observations, NLRC5-specific siRNA knockdown not only enhanced the activation of NF-B and its responsive genes, TNF-α and IL-6, but also promoted type I interferon signaling and antiviral immunity. Our findings identify NLRC5 as a negative regulator that blocks two central components of the NF-B and type I interferon signaling pathways and suggest an important role for NLRC5 in homeostatic control of innate immunity.

作者简介：

王荣福教授自浙江大学毕业后，赴美攻读博士学位（乔治亚大学分子遗传学），之后在斯坦福大学微生物和免疫学系从事博士后研究，第二军医大学肿瘤研究所教授，美国国立癌症研究所高级研究员。他的主要研究方向是肿瘤抗原的鉴定和肿瘤疫苗的制备，曾多次应邀到冷泉港实验室、约翰斯霍普金斯大学等著名大学和科研机构进行演讲，并多次被J. Exp.Med., J Immunol等杂志特约撰写综述。2000年获国家杰出青年基金资助。在Science, J.Exp.Med., Nature Med.等国际著名杂志发表论文20余篇，其中17篇被引用576次，19篇被SCI收录，3项研究成果获美国专利（来自第二军医大学肿瘤研究所简介）。