《Nature》公布ES和iPS细胞在基因表达方面的差异

　　

生物通报道：来自哈佛干细胞研究院，霍德华休斯医学院等处的研究人员对在遗传上相同的小鼠ES和iPS细胞中的基因表达进行了比较，发现这两者虽然有些方面是相同的，但是仍然存在miRNA表达，以及发育潜力方面的一些差异。这一研究成果公布在Nature杂志上。

文章的通讯作者是来自哈佛大学的Konrad Hochedlinger博士，这位著名的iPS研究人员在诱导多能干细胞研究领域获得了许多重要的成果，比如他曾培育出没有永久性基因损害的iPS，而这种以往的基因损害与人们的设计有关。这一发现代表了人们在未来临床上应用iPS细胞迈出了重大的一步。

iPS细胞（诱导多能干细胞）在多大程度上能相当于胚胎干细胞（ES细胞）是一个并没有惟一答案的问题。一些研究报告称，与ES细胞相比，数百个基因在iPS细胞中异常表达，而iPS细胞能够通过四倍体胚胎互补生成全为iPS细胞的小鼠来满足关于发育潜力的最为严格的测试之一。一些研究也发现了iPS的不足，比如华人科学家张素春教授就比较了iPS细胞和胚胎细胞变成大脑细胞的能力，iPS细胞（即便是那些不用导入外源基因诱导的iPS）比对应的胚胎干细胞的分化的效率和忠实度低。

在这篇文章中，研究人员对比了在遗传上相同的小鼠ES和iPS细胞中的基因表达，他们发现，mRNA和microRNA总体表达模式是无法区分的，但是少数转录体和少于20个由12qF1染色体上一个印记基因簇编码的microRNA除外。iPS细胞的发育潜力取决于基因在这个点上是被关闭（沉默）还是处于活跃状态。

iPS细胞与胚胎干细胞相比，分化发育成全身各类细胞的能力较低，研究人员分别将iPS细胞和胚胎干细胞分别植入小鼠的胚胎中，分析这两种细胞能否使其发育成健全的身体各组织。然而结果显示，植入胚胎干细胞的胚胎发育成的全身组织一切正常，这证明胚胎干细胞能够发育成各类细胞。而植入iPS细胞的胚胎，则很多都在中途停止发育。研究人员通过进一步分析，发现这是因为位于iPS细胞第12号染色体特定领域内的基因群没有发挥作用。

iPS因已被证实具有多能性而备受再生医学的关注，科学家们可以将iPS细胞定向分化为所需要的任何功能细胞，这个过程为：成体细胞——iPS多能细胞——定向功能细胞。三个步骤就可以获得我们想要的功能细胞。

而这些研究不仅让人担心iPS的未来发展道路。不过前段时间斯坦福大学的研究人员又提出了一种新途径，他们开发出一种新的细胞编程技术，成体细胞无需重回多能干细胞状态，可一步到位地编程为神经元细胞。这种技术的方程式变为：成体细胞——定向功能细胞。

斯坦福的科学家们尝试将诱导细胞定向分化为神经元细胞的转录因子导入成纤维细胞，尝试一步完成成纤维细胞——神经元细胞的转化。研究小组从控制细胞分化候选基因池（19个）筛选分析，最终找出3个适合的基因，Ascl1，Brn2（也称Pou3f2）和Myt1l，在体外实验中，这3个因子成功地将小鼠胚胎期的成纤维细胞和成年小鼠的成纤维细胞成功地转化为神经元细胞。

（生物通：万纹）

原文摘要：

Aberrant silencing of imprinted genes on chromosome 12qF1 in mouse induced pluripotent stem cells

Induced pluripotent stem cells (iPSCs) have been generated by enforced expression of defined sets of transcription factors in somatic cells. It remains controversial whether iPSCs are molecularly and functionally equivalent to blastocyst-derived embryonic stem (ES) cells. By comparing genetically identical mouse ES cells and iPSCs, we show here that their overall messenger RNA and microRNA expression patterns are indistinguishable with the exception of a few transcripts encoded within the imprinted Dlk1–Dio3 gene cluster on chromosome 12qF1, which were aberrantly silenced in most of the iPSC clones. Consistent with a developmental role of the Dlk1–Dio3 gene cluster, these iPSC clones contributed poorly to chimaeras and failed to support the development of entirely iPSC-derived animals (‘all-iPSC mice’). In contrast, iPSC clones with normal expression of the Dlk1–Dio3 cluster contributed to high-grade chimaeras and generated viable all-iPSC mice. Notably, treatment of an iPSC clone that had silenced Dlk1–Dio3 with a histone deacetylase inhibitor reactivated the locus and rescued its ability to support full-term development of all-iPSC mice. Thus, the expression state of a single imprinted gene cluster seems to distinguish most murine iPSCs from ES cells and allows for the prospective identification of iPSC clones that have the full development potential of ES cells.