专访鲁白：未来神经研究发展的趋势

早年毕业于华东师范大学的鲁白教授是著名华裔神经生物学家，他的主要研究兴趣涵盖神经科学与神经，精神疾病、模式动物、发育生物学、遗传学与人类基因组研究等方面，有多项重要发现。

　　

生物通报道：早年毕业于华东师范大学的鲁白教授是著名华裔神经生物学家，他的主要研究兴趣涵盖了神经科学与神经，精神疾病、模式动物、发育生物学、遗传学与人类基因组研究等方面，鲁白教授在这些方面有多项重要发现。

这位早年与饶毅教授创办分子和细胞神经生物学戈登会议，与蒲慕明教授等人创建中国科学院神经科学研究所的科学家2009年辞去美国国家卫生研究院神经发育研究室主任职位，回国定居，出任中国葛兰素史克研发中心生物学副总裁。

近期其研究小组在脑源性神经营养因子BDNF研究方面又获得了新成果，并将这一成果公布在《Nature Neuroscience》杂志上。为了更深入了解这一研究成果，生物通特采访了鲁白教授，就读者感兴趣的一些问题请教了他。

BDNF研究新成果

鲁白领导的研究小组以对神经营养因子的研究而著称。神经营养因子是一类在神经系统表达并发挥重要作用的蛋白质家族，许多神经细胞是通过分泌和接收神经营养因子来完成其功能的。

鲁白教授在1996年就发现神经营养因子(BDNF)对学习记忆的促进作用，与国际上几位学者一起，开创了神经营养因子调控突触和神经可塑性的新领域。之后发现了BDNF及其前体proBDNF在脑中的既互相对立又彼此联系的机制和功能，他称之为“神经营养因子作用中的阴阳现象”，并提出将阴阳学说引入神经科学。

在最新的这篇文章中，鲁白教授研究组发现了细胞对BDNF的生物学反应在很大程度上依赖于BDNF信号是如何转导的，转导的方式不同，细胞生物学反应也不一样。从广义上讲，细胞外因子对细胞的作用存在两种不同的作用模式：其一是浓度的突然增长 (急性增加)，譬如神经递质的调控式分泌； 其二是浓度缓慢增长(缓慢增加）， 譬如一个细胞在外界无刺激的条件下或者离靶细胞距离较远的时候,持续的分泌低浓度的生长因子，随着时间的推移,靶细胞周围生长因子的浓度会逐渐增加。鲁白小组的季源源博士通过培养小鼠海马神经元，发现BDNF浓度急性和缓慢的增加，能分别短暂性的和持续性的刺激BDNF受体-TrkB及其下游信号转导，从而导致基因产生不同的表达结果。

从功能上讲，急性增加BDNF浓度会促进神经突起延长，以及树突棘头部的增大，而缓慢增加BDNF浓度则会促进神经突起分支，以及树突棘的延长。

在过去的10多年中，关于BDNF是否能增强基础突触传递有很多争论。研究人员发现在小鼠海马脑片中急性和缓慢的增加BDNF浓度，能引起不同的突触电信号和TrkB信号。缓慢增加发育小鼠海马中BDNF的浓度，能诱导长时程突触增强： 急性增加成年小鼠海马中BDNF浓度，能提高基础突触传递。这一结果合理的解决了长期以来的争论。
 
这些研究结果说明BDNF给药方式在细胞信号和功能方面有重要作用，这一研究成果为药物开发提供了新的启示。很多年来，大多数给药方式是一次性给药，这样虽然可以急性增加血药浓度，但是药物浓度越高，在体内的毒性越大。如果缓慢增加药物浓度，可以降低药物在体内的毒性，还能引起不同的生物学功能，诱导不同的基因表达，从而得到不同的治疗效果。

未来神经研究发展的趋势

鲁白教授在神经发育与突触可塑性等方面的研究道路上已经行走了多年，他对于这一领域的研究动向有着敏锐的触觉，在谈到这一领域的发展趋势时，他提到了几个方向的发展重点：

1.细胞神经生物学和分子神经生物学

• Plasticity: LTP and LTD; spine plasticity; ocular dominance plasticity; homeostasis
• Development: axonal guidance; dendritic growth; migration; synaptogenesis
• Stem cell: targeted NPC differentiation; in vivo integration; iPS cells
• Signaling: TK; cell death; iPC
• Neurodegeneration: disease genes; pathways; mechanisms

2.系统神经科学的发展

• Cognitive science: primate research; molecular cognition
• Behavior: cognitive; addiction; psychiatric; drivers: Tg mice; clinic
• Network: multi-electrode recording; slice models;
• Circuits: anatomical, neurochemical, genetic; brain map; connectome;

3.新兴技术在神经科学领域中的应用

• Brain imaging: MRI; fMRI; PET; EMG
• Genomics: bioinformatics; GWAS; human genetics
• HTS: molecular library initiative;
• Mouse genetics: genome wide knockouts; inducible; chemical genetics
• Optobiology: Channelrhodopsin; GFP variants; single mol microscopy

4.神经系统疾病的研究

• Neurodegeneration: AD; PD;
• Psychiatric disorders: major advances in mechanistic studies
• Emerging diseases: e.g. autism;
• Translational research: difficulties; models; public-private partnerships
   

目前鲁白教授在清华大学也设立了学术研究实验室，他十分欢迎研究人员加入他的实验室，他认为从事生命科学研究首先要具备动力，智力和能力三个方面的素质，除此之外是科学和技术培训，另外鲁白教授还强调了人际交往能力，沟通和表达能力的重要性。

（生物通：张迪）

原文摘要：

Acute and gradual increases in BDNF concentration elicit distinct signaling and functions in neurons

Extracellular factors may act on cells in two distinct modes: an acute increase in concentration as a result of regulated secretion, or a gradual increase in concentration when secreted constitutively or from a distant source. We found that cellular responses to brain-derived neurotrophic factor (BDNF) differed markedly depending on how BDNF was delivered. In cultured rat hippocampal neurons, acute and gradual increases in BDNF elicited transient and sustained activation of TrkB receptor and its downstream signaling, respectively, leading to differential expression of Homer1 and Arc. Transient TrkB activation promoted neurite elongation and spine head enlargement, whereas sustained TrkB activation facilitated neurite branch and spine neck elongation. In hippocampal slices, fast and slow increases in BDNF enhanced basal synaptic transmission and LTP, respectively. Thus, the kinetics of TrkB activation is critical for cell signaling and functions. This temporal dimension in cellular signaling may also have implications for the therapeutic drug design.

作者简介：

鲁白

著名华裔神经生物学家。前美国国立卫生研究院研究员。中国清华大学教授。中国葛兰素史克研发中心生物学副总裁。

鲁白教授曾任美国国立健康研究院（NIH）儿童健康与人类发育研究所（NICHD）神经发育研究室主任，美国国立健康研究院（NIH）精神健康研究所（NIMH）基因、认知与精神项目(GCAP)副主任。曾协助创建中国科学院神经科学研究所；组织中国国家自然科学基金会海外评审团；首次在中国主持召开Gordon Conference；任中国科学院海外评审专家。

鲁白教授的研究兴趣涵盖神经科学与神经，精神疾病、模式动物、发育生物学、遗传学与人类基因组研究等方面。他长期从事神经发育与突触可塑性的研究，有多项重要发现。1996年发现神经营养因子(BDNF)对学习记忆的促进作用，与国际上几位学者一起，开创了神经营养因子调控突触和神经可塑性的新领域。2003年发现人BDNF基因上的一个单核甘酸变异(SNP)能影响BDNF在脑中的释放， 从而改变学习记忆功能。2004－2005年，鲁白教授发现了BDNF及其前体proBDNF在脑中的既互相对立又彼此联系的机制和功能，他称之为“神经营养因子作用中的阴阳现象”，并提出将阴阳学说引入神经科学是大势所趋。目前，他的实验室开始了新的研究：用电生理学、行为学及成像技术来确认与认知及精神分裂症相关的基因。

鲁白教授获得多项奖项：于1989年获得“殷志浩大陆杰出青年科学家奖”并参加首批大陆青年科学家代表团赴台湾访问，曾获NIH院长讲座奖，APAO奖，Mathilde Solowey奖，NIH最佳导师奖，及吴瑞奖，等等。