《Nature》：microRNA介导的血管发生

　　

生物通报道，麻省大学医学院分子医学与基因功能表达研究项目组、曼彻斯特大学生命科学院分子癌症研究中心的科学家对血管发生期的microRNA调控研究取得新进展，相关成果文章MicroRNA-mediated integration of haemodynamics and Vegf signalling during angiogenesis发表在最新一期的Nature上。

 

文章通讯作者是来自麻省大学医学院的Nathan D. Lawson副教授，主要从事血管发生相关方面的研究，以斑马鱼为模型，研究血管的发生发育机制。

 

在循环系统中，在血管中流动的血液不仅是生命之源，还担负着调控血管再生，刺激血液干细胞形成的功能，同时血液的流量还对心血管疾病的发生有影响。在脊椎动物胚胎发育时期，血管发生过程受保守的遗传模式调控。其后，胚胎期的内皮细胞需正确的形成，以促进血液的流动。然而，这些保守过程的调控模式却一直不为人所知，尤其是血管发生过程中的信号传导过程。

 

为了研究这些机制，研究小组以主动脉弓（aortic arch，AA）血管为研究对象，主动脉弓是已知的在血液流动刺激下定型的血管。研究小组使用2台光子成像仪，观察活体斑马鱼的胚胎发育过程。观察发现，血流动量对主动脉弓血管的形成具有关键的作用。

 

在血液流动的刺激下，一个保守的遗传通路被激活，通过一个机械力敏感的锌指蛋白诱导转录因子klf2a表达内源性特异性的microRNA，mir-126，随后mir-126激活Vegf信号通路。

 

综合上述研究，科研小组的科学家认为，microRNA在血管发生期具有重要的调控作用，它与生理刺激以及生长因子信号共同指导血管的发生过程。

 

2008年科学家就曾发现miR-126对血管发生具有重要作用

2008年8月12日出版的《发育细胞》（Developmental Cell）上，来自美国的Wang等科学家发表文章称，一种内皮细胞限制小分子RNA（microRNA）：miR-126能调节发育过程中的血管新生。

 

在研究中科学家发现，去除小鼠体内的目标miR-126将导致血管破裂、出血，甚至是部分胚胎死亡，其原因在于血管完整性遭到破坏，以及内皮细胞分裂增生和移动能力方面的缺陷。而生存下来的变异动物则表现出心脏血管新生方面的缺陷，并将导致心肌梗塞。发生了miR-126变异的小鼠在血管方面存在的异常似乎是血管生成因子（angiogenic growth factor）-例如VEGF和FGF等信号减少导致的。因此，miR-126能增强VEGF和FGF的前血管生成（proangiogenic）作用，并通过限制Spred-1的表达来促进血管的形成，Spred-1是一种细胞内血管新生信号的抑制子。

 

特定的小分子RNA是如何调节血管新生信号联级放大过程的尚不清楚，在本期《发育细胞》的另一篇文章中，来自美国和意大利的Fish等科学家表示，他们从小鼠内皮细胞中得到了一些特定的小分子RNA，这些microRNA在内皮细胞中含量很高，并且内皮细胞来源于小鼠的胚胎干细胞（embryonic stem cell ES cell）以及发育中的小鼠胚胎。结果发现，miR-126负责调节内皮细胞对VEGF的反应。除此之外，敲除斑马鱼的miR-126基因将导致胚胎发育过程中血管完整性的降低以及出血发生。miR-126的作用在于直接限制VEGF通路的负调节因子，其中包括SPRED1蛋白以及磷脂酰肌醇-3激酶调节亚基2（phosphoinositol-3 kinase regulatory subunit 2，PIK3R2/p85-β）。对于斑马鱼Spred-1表达的增加或抑制VEGF信号都将导致类似于敲除miR-126的缺陷。

 

科学家表示，以上发现对于多种相关疾病的治疗都有着重要意义。miRNA能调节血管完整性、血管新生，从而为调节血管形成和功能提供了新方法。

（生物通 小茜）

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Nature advance online publication 4 April 2010 | doi:10.1038/nature08889; Received 13 July 2009; Accepted 10 February 2010; Published online 4 April 2010

 

MicroRNA-mediated integration of haemodynamics and Vegf signalling during angiogenesis

Stefania Nicoli1, Clive Standley2, Paul Walker3, Adam Hurlstone3, Kevin E. Fogarty2 & Nathan D. Lawson1

 

Program in Gene Function and Expression,

Biomedical Imaging Group, Program in Molecular Medicine, University of Massachusetts Medical School, Worcester, Massachusetts 01605, USA

Molecular Cancer Studies Group, Faculty of Life Sciences, The University of Manchester, Oxford Road, Manchester M13 9PT, UK

Correspondence to: Nathan D. Lawson1 Correspondence and requests for materials should be addressed to N.D.L. (Email: [e-mail]).

【Abstract】

Within the circulatory system, blood flow regulates vascular remodelling1, stimulates blood stem cell formation2, and has a role in the pathology of vascular disease3. During vertebrate embryogenesis, vascular patterning is initially guided by conserved genetic pathways that act before circulation4. Subsequently, endothelial cells must incorporate the mechanosensory stimulus of blood flow with these early signals to shape the embryonic vascular system4. However, few details are known about how these signals are integrated during development. To investigate this process, we focused on the aortic arch (AA) blood vessels, which are known to remodel in response to blood flow1. By using two-photon imaging of live zebrafish embryos, we observe that flow is essential for angiogenesis during AA development. We further find that angiogenic sprouting of AA vessels requires a flow-induced genetic pathway in which the mechano-sensitive zinc finger transcription factor klf2a 5, 6, 7 induces expression of an endothelial-specific microRNA, mir-126, to activate Vegf signalling. Taken together, our work describes a novel genetic mechanism in which a microRNA facilitates integration of a physiological stimulus with growth factor signalling in endothelial cells to guide angiogenesis