《Nature》基因拷贝数变异解开人类基因组的奥秘

　　

生物通报道，来自Wellcome Trust Sanger Institute，加拿大儿童医院基因组应用学研究中心，瑞典Uppsala大学遗传与病理系，美国哈佛大学医学院病理学院的科学家们在基因拷贝数变异研究方面取得新的进展，相关成果文章Origins and functional impact of copy number variation in the human genome公布在最新一期的Nature上。

 

所谓基因拷贝数变异（copy number variation ，CNV）是指在人类基因组中广泛存在的，从1000bp(碱基对)到数百万bp范围内的缺失、插入、重复和复杂多位点的变异。研究表明，不少人类复杂性状疾病都和拷贝数变异有密切关系。1936年美国遗传学家卡尔文·布里奇斯（Calvin Bridges ）他发现遗传了双份的Bar基因的果蝇会发育出非常小的眼睛，他因此发现了拷贝数变异对性状的影响。

 

随后的很多研究发现，拷贝数变异可导致不同程度的基因表达差异，对正常表型的构成及疾病的发生发展具有一定作用。

 

来自英国、美国、加拿大等国的研究团队利用寡核苷酸嵌合微阵列（芯片）和HapMap样本进行的一个大型合作研究项目，绘制成了包含人类基因组中11,700个 CNV的图谱。这些CNV中约有一半在具有不同血统的个体（欧洲人、非洲人或东亚人）中也体现在了基因型中。

 

从去年10月开始，研究者们在网上发布这些数据集，就其全面性和空间分辨率来说是一项地标式的成果。迄今，研究人员识别出30个具有影响疾病易感性的CNV的位点。

 

之后的一系列研究显示，拷贝数变异可导致不同程度的基因表达差异，对正常表型的构成及疾病的发生发展具有一定作用。对于一些复杂疾病的研究发现，CNV的变异不是唯一的解释途径，还有许多更深入的课题有待探讨。

（生物通 小茜）

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Nature 464, 704-712 (1 April 2010) | doi:10.1038/nature08516; Received 14 August 2009; Accepted 21 September 2009; Published online 7 October 2009

 

Origins and functional impact of copy number variation in the human genome

Donald F. Conrad1,7, Dalila Pinto2,7, Richard Redon1,3, Lars Feuk2,4, Omer Gokcumen5, Yujun Zhang1, Jan Aerts1, T. Daniel Andrews1, Chris Barnes1, Peter Campbell1, Tomas Fitzgerald1, Min Hu1, Chun Hwa Ihm5, Kati Kristiansson1, Daniel G. MacArthur1, Jeffrey R. MacDonald2, Ifejinelo Onyiah1, Andy Wing Chun Pang2, Sam Robson1, Kathy Stirrups1, Armand Valsesia1, Klaudia Walter1, John Wei2, The Wellcome Trust Case Control Consortium, Chris Tyler-Smith1, Nigel P. Carter1, Charles Lee5, Stephen W. Scherer2,6 & Matthew E. Hurles1

 

The Wellcome Trust Sanger Institute, Wellcome Trust Genome Campus, Hinxton, Cambridge, CB10 1SA UK

The Centre for Applied Genomics and Program in Genetics and Genomic Biology, The Hospital for Sick Children, MaRS Centre–East Tower, 101 College Street, Room 14-701, Toronto, Ontario M5G 1L7, Canada

Inserm UMR915, L’institut du thorax, Nantes 44035, France

Uppsala: Department of Genetics and Pathology, Rudbeck Laboratory Uppsala University, Uppsala 751 85, Sweden

Department of Pathology, Brigham and Women’s Hospital and Harvard Medical School, Boston, Massachusetts 02115, USA

Department of Molecular Genetics, University of Toronto, Toronto M5S 1A8, Canada

These authors contributed equally to this work.

Lists of participants and affiliations appear in Supplementary Information.

Correspondence to: Stephen W. Scherer2,6Matthew E. Hurles1 Correspondence and requests for materials should be addressed to M.E.H. (Email: [e-mail]) or S.W.S. (Email: [e-mail]).

 

【Abstract】

Structural variations of DNA greater than 1 kilobase in size account for most bases that vary among human genomes, but are still relatively under-ascertained. Here we use tiling oligonucleotide microarrays, comprising 42 million probes, to generate a comprehensive map of 11,700 copy number variations (CNVs) greater than 443 base pairs, of which most (8,599) have been validated independently. For 4,978 of these CNVs, we generated reference genotypes from 450 individuals of European, African or East Asian ancestry. The predominant mutational mechanisms differ among CNV size classes. Retrotransposition has duplicated and inserted some coding and non-coding DNA segments randomly around the genome. Furthermore, by correlation with known trait-associated single nucleotide polymorphisms (SNPs), we identified 30 loci with CNVs that are candidates for influencing disease susceptibility. Despite this, having assessed the completeness of our map and the patterns of linkage disequilibrium between CNVs and SNPs, we conclude that, for complex traits, the heritability void left by genome-wide association studies will not be accounted for by common CNVs.

 

近期公布了中日韩人种基因拷贝数变异图谱

韩国首尔大学基因医学研究所徐廷瑄教授领导的研究小组宣称，他们通过对30名中国人、韩国人和日本人的基因组研究，成功绘制出中日韩人种超高清基因拷贝数变异图谱，并根据该图谱发现，亚洲人独有的基因拷贝数变异共有3500多个。

 

首尔大学医学院此次绘制的基因拷贝数变异图谱与西方绘制的现有图谱不同，是只针对中日韩人种进行研究并绘制完成的，将有效适用于特定人群的疾病诊疗，并为今后正式研究基因拷贝数变异和疾病之间的关联性提供了良好平台

 

复杂疾病与CNV研究

2008年9月发表在《自然》的一项研究证实了早先的发现，表明在22号染色体的一个区域有长度为3百万碱基对缺失的人三成患有精神疾病，像自闭症和精神分裂症。2008年8月发表在《自然·遗传学》的一项研究发现克罗恩病和IRGM基因（和对抗侵入性细菌有关）上游区域20,000碱基对的缺失之间存在相关。

 

并且在2009年1月另一篇发表在自然·遗传学《Nature Genetics》上的论文发现体重指数和一个称为NEGR1的基因中45,000个碱基对缺失具有很高的相关性，这个基因影响调节饥饿感和代谢的下丘脑的神经生长。“我们现在正获得太多的数据、以及新类型的数据，真的很难跟上。”位于芝加哥的伊利诺斯大学的精神病专家埃德温·库克（Edwin Cook,Jr.）说道。

 

拷贝数变异可能有助于解释为什么复杂疾病往往是遗传获得的，但并不总是和同一基因关联：它们可能以概率的方式影响患病风险，关于克罗恩病的研究的作者之一麻省理工学院人口遗传学家史蒂芬McCarroll 解释到。“IRGM缺失可能会将患克罗恩病的风险增加40%，但涉及以数几百万计的人，”他说，“一个人实际患病与否可能取决于别的遗传或环境因素。”

研究人员寻找已知的CNVs 和疾病之间的关联的同时，谢勒（Scherer）和赫里斯（Hurles）正在寻找新的突变添加到这种组合中。他们2006年的图谱发现了只有20,000碱基对的CNVs；现在他们正在完成一个包括少到500碱基对的突变的修订图谱。分析表明每个人存在大约1,000 个拷贝数变异，至少占基因组的1%。

 

“我们从很初期开始的，但进展很快，”谢勒（Scherer）说，“不过，明年，我们将发现更多的小的CNVs 和更普遍的和疾病相关的CNVs——2009将是转折性的一年。”