首席科学家PLoS ONE发表癌症信号通路新研究

　　

生物通报道：中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所的研究人员揭示了在肺上皮细胞中TGF-b信号通路在对于过敏性哮喘和肺癌两种常见肺部疾病中的作用。这一研究成果公布在《PLoS ONE》杂志上。

领导这一研究的包括营养科学研究所的陈雁研究员和秦莹研究员，前者早年毕业于华西医科大学，1994年获得印第安纳大学医学和分子遗传系博士学位，2004年获中科院****支持，2005年获国家基金委杰出青年，2006年入选“新世纪百千万人才工程”国家级人选，2007年获国务院政府特殊津贴，2007年为科技部重大科学计划首席科学家。

TGF-b信号通路是细胞中关键的信号通路之一，影响了细胞的各种生命活动，包括细胞增殖、分化、凋亡等。以前的研究发现，在肺部炎症反应发生过程中，TGF-b信通路通过调控免疫细胞的功能对疾病的发生发展行使了很大的作用。但TGF-b信号通路在呼吸道上皮细胞中的功能目前所知甚少。

在这篇文章中，研究人员成功构建了特异性在肺上皮细胞Clara细胞中表达Smad7的转基因小鼠模型，Smad7的过表达特异性抑制了Clara细胞中的TGF-b信号通路。通过与营养所秦莹课题组和巴斯德所孙兵课题组的合作研究，他们发现在卵白蛋白（OVA)诱导的急性哮喘模型中该转基因小鼠显示明显的哮喘缓解的表型，主要表现为呼吸道炎症减轻、粘液产生和胞质外基质沉积减少、以及OVA特异性免疫球蛋白减少。

进一步在肺组织匀浆检测多种细胞因子的表达发现多种细胞因子，包括白介素4（IL-4），白介素5（IL-5），白介素13（IL-13），白介素17（IL-17），白介素1（IL-1），白介素6（IL-6），粒细胞集落刺激因子（G-CSF），和巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）在转基因小鼠中均有明显的下降，提示呼吸道上皮细胞中TGF-b信号通路的阻断可能抑制了免疫反应中上皮细胞和免疫细胞之间的通讯（crosstalk），继而导致炎症反应的降低。同时，在Smad7转基因小鼠模型中，乌拉坦（urethane）诱导的肺癌发生率明显高于对照组，提示在呼吸道上皮细胞中阻断TGF-b信号通路能够促进肺癌的发生发展。

这项研究第一次运用体内模型阐释了在急性哮喘和肺癌这两种常见的肺部病变中TGF-b信号通路在上皮细胞中所起的作用，进一步揭示了呼吸道上皮细胞中的TGF-b号通路不仅对于肺部炎症疾病的发生发展过程，而且对肺部癌变的过程都发挥了关键的作用。

（生物通：万纹）

原文摘要：

In vivo disruption of TGF-beta signaling by Smad7 in airway epithelium alleviates allergic asthma but aggravates lung carcinogenesis in mouse.

Abstract
BACKGROUND: TGF-beta has been postulated to play an important role in the maintenance of epithelial homeostasis and the development of epithelium-derived cancers. However, most of previous studies are mainly focused on the function of TGF-beta in immune cells to the development of allergic asthma and how TGF-beta signaling in airway epithelium itself in allergic inflammation is largely unknown. Furthermore, the in vivo TGF-beta function specifically in the airway epithelium during lung cancer development has been largely elusive. METHODOLOGY/PRINCIPAL FINDINGS: To evaluate the in vivo contribution of TGF-beta signaling in lung epithelium to the development of allergic disease and lung cancer, we generated a transgenic mouse model with Smad7, an intracellular inhibitor of TGF-beta signaling, constitutively expressed in mouse airway Clara cells using a mouse CC10 promoter. The mice were subjected to the development of OVA-induced allergic asthma and urethane-induced lung cancer. The Smad7 transgenic animals significantly protected from OVA-induced asthma, with reduced airway inflammation, airway mucus production, extracellular matrix deposition, and production of OVA-specific IgE. Further analysis of cytokine profiles in lung homogenates revealed that the Th2 cytokines including IL-4, IL-5 and IL-13, as well as other cytokines including IL-17, IL-1, IL-6, IP10, G-CSF, and GM-CSF were significantly reduced in the transgenic mice upon OVA induction. In contrast, the Smad7 transgenic animals had an increased incidence of lung carcinogenesis when subjected to urethane treatment. CONCLUSION/SIGNIFICANCE: These studies, therefore, demonstrate for the first time the in vivo function of TGF-beta signaling specifically in airway epithelium during the development of allergic asthma and lung cancer.

作者简介：

陈雁
男，1962年3月28日出生，籍贯四川，汉族
1983毕业于华西医科大学医学系，获医学学士学位
1986年毕业于华西医科大学儿科系，获硕士学位
1994年毕业于美国印第安纳(Indiana)大学医学和分子遗传系，获博士学位。

工作情况
1986-1987 华西医科大学附属医院儿科,住院医生
1987-1989 华西医科大学医学分子生物学研究室,助教
1994-1996 美国加利福尼亚大学圣地亚哥分校（UCSD），博士后
1996-1998 美国Salk研究所，博士后
1998-2005 美国印第安纳大学医学和分子遗传系任助理教授、副教授（已获终身教授）
2004-现在 中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所任研究员、副所长、博士生导师
2006-现在 中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所任副所长、常务副所长

基本工作介绍
具有多年临床和基础医学、分子生物学、细胞信号传导和动物模型建立等方面的工作经验并取得一定成绩。在世界上首次克隆鸦片吗啡受体、首次发现吗啡受体对钾离子通道的调控作用、首次克隆TGF-beta受体下游信号分子Smad3和Smad8、首次发现Smad7在TGF-beta信号通路的负反馈调节功能、首次建立TGF-beta阻断导致胰腺癌早期病变的小鼠模型、首次建立TGIF基因缺失导致脑发育畸形的小鼠模型、首次发现MAPK信号通路Raf激酶的空间调控分子、首次报道糖尿病相关的脂联素受体基因调节功能、首次发现载脂蛋白AI在糖代谢和改善胰岛素抵抗中的作用。目前研究集中于糖尿病的分子机理、肿瘤研究与细胞增殖、动物早期发育与先天遗传性疾病。发表学术论文60余篇,其中约1/3的论文为通讯作者。论文发表在Nature、PNAS、Human Molecular Genetics、JBC、Oncogene、J Neurosci等杂志。论文引用次数2600余次。2004年获中科院****支持，2005年获国家基金委杰出青年，2006年入选“新世纪百千万人才工程”国家级人选，2007年获国务院政府特殊津贴，2007年为科技部重大科学计划首席科学家。

获奖情况
1988 通过全国中美生物联合培养CUSBEA项目
1996 美国肿瘤协会（American Cancer Society）博士后基金
1999 美国内分泌协会travel基金
1999 美国心脏协会（American Heart Association）科学家发展基金
2005 国家基金委杰出青年
2006 上海市优秀学科带头人
2006 明治乳业科学奖
2006 入选“新世纪百千万人才工程”国家级人选
2007 获国务院政府特殊津贴

研究内容介绍 　

运用分子生物学、细胞生物学和动物模型研究TGF-beta和营养疾病有关的细胞信号传导，基因调控，免疫调节，肿瘤发生机理和动物早期发育。