华中科大刘剑峰研究组神经细胞凋亡研究取得进展

　　

生物通报道，华中科技大学分子生物物理教育部重点实验室刘剑峰教授领衔的研究小组在神经细胞凋亡机制研究方面取得新的进展，相关成果文章GABAB Receptor Activation Protects Neurons from Apoptosis via IGF-1 Receptor Transactivation公布在最近的Journal of Neuroscience上。

 

γ-氨基丁酸（GABA）是中枢神经系统中的主要抑制性神经递质。从突触上释放出来的GABA通过作用于突触后膜上的γ-氨基丁酸受体而对细胞的行为与生理活动进行调节。该受体包括GABA门控离子通道型受体（GABAAR和GABACR）和Gi/o偶联的代谢型γ-氨基丁酸B型受体(GABABR)。

 

研究表明多种神经系统退行性疾病（如癫痫、精神分裂症、亨庭顿症等）和精神疾病（如焦虑症与抑郁症等）均与在神经系统广泛表达的GABABR的功能紊乱密切相关。因此，GABABR成了多种神经系统疾病和精神疾病治疗的药物靶点。

 

刘剑峰教授研究组发现GABABR的特异性激活后，通过转激活受体酪氨酸激酶, 胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）保护神经元凋亡。进一步的深入研究表明，Gi/o蛋白，PLC，细胞内钙离子信号，和黏着斑激酶（FAK1）调节着GABABR与IGF-1R之间的相互作用（crosstalk），被GABABR转激活的IGF-1R进而诱导下游的Src激酶，PI3激酶和Akt信号的激活。这些研究不仅阐明了GABABR的一种新的生理功能，并对深入揭示了GPCR与RTK之间的协同作用在细胞间相互通信过程中起着重要的作用与生理意义。而且提示了GABABR可以作为相关神经系统退行性疾病治疗的新的潜在药物靶点。

 

参与研究的有华中科技大学分子生物物理教育部重点实验室中法联合药物筛选中心的博士研究生涂海军，许婵娟等。

（生物通  小茜）

生物通推荐原文检索

GABAB Receptor Activation Protects Neurons from Apoptosis via IGF-1 Receptor Transactivation

 

Haijun Tu,1 * Chanjuan Xu,1 * Wenhua Zhang,1 Qiuyao Liu,1 Philippe Rondard,2 Jean-Philippe Pin,2 and Jianfeng Liu1

 

1Sino-France Laboratory for Drug Screening, Key Laboratory of Molecular Biophysics of Ministry of Education, School of Life Science and Technology, Huazhong University of Science and Technology, 430074 Wuhan, Hubei, China, and 2Centre National de la Recherche Scientifique, UMR5203, Institut de Génomique Fonctionnelle, Inserm, U661 and Université Montpellier 1, 2, Montpellier F-34000, France

 

Correspondence should be addressed to Dr. Jianfeng Liu, Sino-France Laboratory for Drug Screening, Key Laboratory of Molecular Biophysics of Ministry of Education, School of Life Science and Technology, Huazhong University of Science and Technology, 1037 Luoyu Road, 430074 Wuhan, Hubei, China. Email: [e-mail]

 

 

The G-protein-coupled receptors (GPCRs) and receptor tyrosine kinases (RTKs) play key roles in cell–cell communication. Several studies revealed important synergisms between these two types of receptors, with some of the actions of either receptor being mediated through transactivation of the other. Among the large GPCR family, GABAB receptor is activated by the neurotransmitter GABA, and is expressed in most neurons where it mediates slow and prolonged inhibition of synaptic transmission. Here we show that this receptor is involved in the regulation of life and death decisions of cerebellar granule neurons (CGNs). We show that specific activation of GABAB receptor can protect neurons from apoptosis through a mechanism that involves transactivation of the IGF-1 receptor (IGF-1R). Further work demonstrated that this cross talk was dependent on Gi/o-protein, PLC, cytosolic Ca2+, and FAK1 but independent of PKC, while IGF-1R-induced signaling involved Src kinase, PI3 kinase, and Akt activation. These results reveal a new function for this important GPCR and further highlight the importance of functional cross-talk networks between GPCRs and RTKs. Our results reveal GABAB receptor as a potential drug target for the treatment of neurodegenerative disorders.

 

刘剑峰

职称职务：教授、博士生导师、副院长

学科专业：分子生物物理学/分子药理学

Email：　　[e-mail]

1989年至1993年      武汉大学生命科学院生物化学专业学士;

1993年至1995年      法国巴黎第十三大学分子生物学及生物材料学硕士;

1996年至1998年      法国巴黎第十二大学 CNRS 生长因子实验室 生物化学博士;

1999年至2001年      法国巴黎Cochin医院、INSERM分子基因实验室博士后;

2001 年至2003 年   AVENTIS药业公司从事新药筛选工作期间在法国 CNRS 功能基因组进行合作研究;

2003年11月至今   华中科技大学生命与技术学院，分子生物物理教育部重点实验室，中法联合新药研发和筛选中心.

 

研究领域：

主要致力于膜蛋白结构与功能的动态关系研究和以膜蛋白为靶点的高通量药物筛选，探索膜蛋白的空间结构、信号通路、生理功能以及药学特性。研究方向主要涉及：生长因子受体在肿瘤细胞内信号转导通路的调控机制、神经退行性疾病中GPCR家族C激活过程中的分子机制以及GPCR家族C受体、生长因子受体为靶点的药物设计及其高通量筛选。本实验室通过对膜蛋白结构与功能的研究，已建立了完善的蛋白质功能研究平台，能够在分子、细胞和个体水平对相关蛋白质进行深入研究。此外，本实验室一直与法国国家科研中心（CNRS）功能基因组研究所保持着良好的合作关系，在膜蛋白结构与功能和药物筛选方面进行广泛深入的合作交流。

 

论文与获奖情况：（截止2009年3月）

主持研究多项国家自然科学基金项目(重点1项和3项面上项目), 国家蛋白质重大计划子课题1项, 863计划探索性课题1项和教育部111创新引智计划1项. 曾入选教育部新世纪优秀人才，获湖北省杰出青年基金资助

 

代表性论著： (通讯作者的论著以*标注) 

1.    Tu HJ, Xu CJ, Zhang WH, Liu QY, Rondard P, Pin JP, and *Liu JF. (2009) GABAB receptor activation protects neurons from apoptosis via IGF-I receptor transactivation. J. Neurosci., 30(2): 749-759.

2.    Cao JH, Huang SL, Qian J, Huang JL, Jin L, Su ZX, Yang J, *Liu JF. (2009) Positive selection driving functional divergence of the Venus flytrap modules of class C G protein-coupled receptors. BMC Evol Biol., 9:67-78.

3.    Rondard P, Huang SL, Monnier C, Tu HJ, Blanchard B, Oueslati N, Malhaire F, Maurel D, Trinquet E, Li Y, Labesse G, Pin JP, *Liu JF (2008). Functioning of the dimeric GABAB receptor extracellular domain revealed by glycan wedge scanning. EMBO J., 27(9):1321-32.

4.    Li X, Cao JH, Li Y, Rondard P, Zhang Y, Yi P, *Liu JF, Nan FJ. (2008) Activity-based Probe for Specific Photo-affinity Labeling of GABAB Receptors in Living Cells: Design, Synthesis and Biological Evaluation. J. Med. Chem., 51(11):3057-60.

5.    Tu HJ, Rondard P, Xu CJ, Bertaso F, Cao FN, Zhang XY, Pin JP, *JF Liu. (2007) Dominant role of GABAB2 subunit and G?γ are necessary for GABAB receptor mediated-ERK1/2 phosphorylation in cerebellar granule neurons. Cell Signal., 19(9):1996-2002.

6.    Zhang YL, Zhang HQ, Hua SN, Ma LH, Chen C, Liu XY, Jiang LQ, Yang HM, Zhang PC, Yu DQ, Guo YL, Tan XH, *JF Liu. (2007) Identification of two herbal compounds with potential cholesterol-lowering activity. Biochem Pharmaco., 74(6):940-7.

7.    Rondard P, *Liu JF, Huang SL, Malhaire F, Vol C, Pinault A, Pin JP. (2006) Coupling of agonist binding to effector domain activation in metabotropic glutamate-like receptors. J Biol Chem., 281(34):24653-61.

8.    Liu JF, Maurel D, Etzol S, Brabet I, Pin JP, Rondard P.（2004） Molecular determinants involved in the allosteric control of agonist affinity in GABAB receptor by the GABAB2 subunit. J Biol Chem., 279(16):15824-30.

9.    Liu JF, Chevet E, Lemaitre G, Barritault D, Larose L, Crepin M. (1999) Functional Rac-1 and Nck signaling networks are required for FGF-2-induced DNA synthesis in MCF-7 cells. Oncogene., 18: 6425-6433.