南京大学EMBO J文章发现生物钟的奥秘

　　

生物通报道：来自南京大学医学院模式动物研究中心，MOE模式动物疾病研究重点实验室的研究人员发现了影响生物钟功能的一种重要基因：MAGED1，这种基因表达的蛋白能与核受体相互作用，影响生物钟功能，这一研究成果公布在《The EMBO Journal》杂志上。

领导这一研究的是南京大学模式动物研究所教授徐璎博士，其早年毕业于上海医科大学，2001年毕业于日本东京大学医学研究生院，研究兴趣是建立不同种系的模式动物，系统性研究生物节律的分子调控机制，以及分析生物节律对输出系统的影响。

生物节律是以生命活动24小时为周期的内在周期性节律。早在世界上第一个单细胞生物出现以前，地球已经自转了大约20亿年，为了适应这种昼夜环境周期性的变化，地球上的许多生物体内发育分化出一个特殊的器官——生物钟，用以协调各种不同组织与器官的昼夜节律。它包括输入系统，核心节律系统及输出系统。我们的行为、生理、代谢等生命活动的各个层面都受到生物钟的调控，并表现出明显的节律，如睡眠与苏醒、警觉程度与运动能力、体温波动、激素分泌等。

3月21日是世界睡眠日，据世界卫生组织调查，全世界有27%的人有睡眠问题，我国睡眠研究会公布的最新睡眠调查结果显示，中国成年人失眠发生率更是高达38.2%。学生中，因学业压力，家庭压力等多方面因素导致的睡眠不足也达到了50%。

中国成年人失眠发生率已高达38.2%，高于国外发达国家，排在前5位的是医生、记者、教师、软件研发员、警察。 如果对人类生物钟的调控能够成为现实的话，对人类的生活影响将是很大的：上夜班的人不会因为生物钟被打乱而感到身体不适，频繁环球飞行的人也不用为倒时差而烦恼了。

徐璎教授从2003年开始生物钟研究。目前她在小鼠基因里已发现了决定其生物钟周期长短的调控位点“PER2S662”。通过这个点，能建立出可调控生物钟周期的小鼠模型。而她最新的研究表明，人类甚至可以通过改变氨基酸来调控小鼠生物节律的长短。

徐璎教授的研究成果得到了国际学术界的认可，其中有些已发表在Nature、Cell、Science、EMBO J等国际一流杂志上。然而徐璎教授认为，这些工作仅仅是她在时钟生物学研究领域走出的第一步，而她的最终目标是实现对人体生物钟的调控。

这门学科也是国际生物领域的热门课题之一。它是以动植物的生物节律，即“生物钟”为研究主体。徐璎教授解释说，早在世界上第一个单细胞生物出现前，地球已经自转了约20亿年。为了适应地球这种昼夜环境周期性的变化，地球上的几乎所有的生物在体内都分化出一种特殊的系统——生物钟，来调节自身的作息时间。如人类是以24小时为周期进行作息，人的体温、血压、脉搏，乃至人体内的信号，如脑电波、心电波的变化等等，都会随着昼夜的变化作周期性调整。徐璎教授说，生物钟与人类的生活和健康息息相关。其不仅调控着我们的行为、睡眠等生命活动，并且广泛地影响着我们的神经系统、免疫系统、内分泌系统，甚至影响心脏、肝脏，并刺激肿瘤的生长等。当人类的生物钟出现紊乱的时候，人们就会容易生病、加速衰老，甚至死亡。但在现代社会中，许多人因为职业等原因而“被迫”打乱自己的生物钟。

（生物通：万纹）

原文摘要：

Interaction of MAGED1 with nuclear receptors affects circadian clock function.

The circadian clock has a central role in physiological adaption and anticipation of day/night changes. In a genetic screen for novel regulators of circadian rhythms, we found that mice lacking MAGED1 (Melanoma Antigen Family D1) exhibit a shortened period and altered rest-activity bouts. These circadian phenotypes are proposed to be caused by a direct effect on the core molecular clock network that reduces the robustness of the circadian clock. We provide in vitro and in vivo evidence indicating that MAGED1 binds to RORalpha to bring about positive and negative effects on core clock genes of Bmal1, Rev-erbalpha and E4bp4 expression through the Rev-Erbalpha/ROR responsive elements (RORE). Maged1 is a non-rhythmic gene that, by binding RORalpha in non-circadian way, enhances rhythmic input and buffers the circadian system from irrelevant, perturbing stimuli or noise. We have thus identified and defined a novel circadian regulator, Maged1, which is indispensable for the robustness of the circadian clock to better serve the organism.

作者简介：

徐璎 PhD
教授，博士生导师

学习经历

2001年毕业于日本东京大学医学研究生院，细胞生物学方向，获博士学位

1996年毕业于日本琦玉医科大学研究生院，病理学专攻，获医学博士学位

1985年毕业于上海医科大学，药理专业

研究经历

2001-2003 日本YS新技术研究所 主任研究员

2003-2006 美国加州大学旧金山分校 博士后研究

2006.7- 南京大学模式动物研究所教授

研究成果
　（1）决定了KIFC3在高尔基中的定位功能。(2)发现了引发家族性睡眠状态提前综合症(ASPS)的新时钟基因CKldelta。(3)发现了决定生物钟周期长短的调控位点PER2S662，建立了可调控生物钟周期的小鼠模型。

研究兴趣：
1. 建立不同种系的模式动物，系统性研究生物节律的分子调控机制。
2. 生物节律对输出系统的影响。
生物节律是以生命活动24小时为周期的内在周期性节律。早在世界上第一个单细胞生物出现以前，地球已经自转了大约20亿年，为了适应这种昼夜环境周期性的变化，地球上的许多生物体内发育分化出一个特殊的器官——生物钟，用以协调各种不同组织与器官的昼夜节律。它包括输入系统，核心节律系统及输出系统。我们的行为、生理、代谢等生命活动的各个层面都受到生物钟的调控，并表现出明显的节律，如睡眠与苏醒、警觉程度与运动能力、体温波动、激素分泌等。它是一门多学科结合的新型学科，我们实验室正在通过建立不同模式动物探索生物节律形成机制，在此基础上研究生物节律紊乱对生命过程的影响。


代表论文：

Xiaohan Wang, Jing Tang, Lijuan Xing, Guangsen Shi, Haibin Ruan, Xiwen Gu, Zhiwei Liu, Xi Wu, Xiang Gao* and Ying Xu* (2010) Interaction of MAGED1 with nuclear receptors affects circadian clock function The EMBO Journal 18 March.

Ying He, Christopher R. Jones, Nobuhiro Fujiki, Ying Xu, Bin Guo, Jimmy L. Holder, Jr., Moritz J. Rossner, Seiji Nishino, and Ying-Hui Fu, (2009) The Transcriptional Repressor DEC2 Regulates Sleep Length in Mammals. Science, 325:866-870

Y Xu, K.L. Toh, C.R. Jones, Ji-Yeon Shin, Y.-H. Fu, L. J. Ptacek, (2007) Modeling of a human circadian mutation yields novel insights into clock regulation by PER2. Cell, 128:59-70 (Cover Story).

Ying Xu, Quasar S. Padiath, Pobert E. Shapiro, Susan C.Wu, Noriko Saigoh, Kazumasa Sagoh, Christopher R.Jones, Louis J Ptacek, Ying-Hui Fu (2005) Functional Consequences of A CK1d Mutation Causing Familial Advance Sleep Phase Syndrome. Nature 434:640-644.

Lee HY, XuY, Huang Y, AhnAh, Pandolfo, Grimes DA, Nielsen JE, Bogaert PV, Bruno MK, Tang L, Fu YH, Ptacek LJ. (2004) The gene for paroxysmal non-kinesigenic dyskinesia encodes an enzyme, in a stress response pathway. Hum Mol Genet. 13(24)3161-3170.

Y Xu, S Takeda, T Nakata, Y Noda, Y Tanaka and N. Hirokawa (2002). KIFC3 and cholesterol determine the integrity and position of Golgi apparatus. Journal of Cell Biology 158 (2) 293-303.

Y Noda, Y Okada, N Saito, M Setou, Y Xu, Z Zhang and N Hirokawa (2001). KIFC3, a microtubule minus end-directed motor for the apical transport of annexin XIIIb associated Triton-insoluble membranes. Journal of Cell Biology 155(1) 77-88 (Cover Story).

参加编译《睡眠医学理论与实践》中的生物钟与睡眠章节 （人民卫 生出版社） 第26，27，28章－时广森；29，30，31章－吴曦；32，33章－谷习 文；34，35，54章－王晓翰；55，56章－邢丽娟；57，58章－刘志玮