鲁友明 科学研究并非条条大路通罗马

　　

编者按：中风，一种来的十分突然的疾病，往往无法事先预防，事后也无有效的治疗办法，作为全球死亡率和致残率最高的疾病，全世界的科学家都为之头疼。一种名为NMDA的受体与脑细胞死亡有很大的关联，科学家们苦苦追寻NMDA与中风真相30几年，无果。一位华人科学家，鲁友明在2010年破解了这道难题。

 

鲁友明，路易斯安那州大学医学院神经系教授，从事中风与阿尔茨海默病研究多年，志在破解神经性疾病的分子与细胞机制。与所有的神经科学家一样，鲁友明教授尝试各种方法揭开脑中风缺血缺氧情况下导致的神经细胞死亡机制。

 

有幸的是，经过不懈的努力，鲁教授找到了这个真相，正所谓，众里寻他千百度，暮然回首那人却在灯火阑珊处。

 

鲁友明教授的这一研究成果已经发布在《Cell》上，并别列为研究亮点文章，同时，他的这项研究成果也被Invitrogen公司第一时间购买，进行临床转化研究。

 

NMDA与中风的不解之缘

大脑NMDA(N-甲基-D-天门冬氨酸盐)受体是哺乳动物中枢神经系统内最重要的受体，也是目前研究最深入的神经受体之一，近30年来，NMDA受体一直都是神经科学领域最热门的课题。

 

NMDA受体具有两大类功能，其一是，生理功能，涉及记忆与学习等多种高级脑部活动功能；其二是，病理功能，当NMDA病理通路被激活时，会促使神经细胞死亡，导致脑部功能异常，也产生常见的神经退行性疾病，比如，中风、帕金森氏症、精神分裂症。

 

鲁友明教授介绍道，NMDA受体是神经科学中十分热门的课题，可是遗憾的是，多年来，科学家们一直没有破解NMDA受体的病理通路机制。这也是神经退行性疾病治疗研究进展缓慢的原因之一，没有找到因果，无法开发有效的药物和设计有效的治疗方案。

 

科学研究贵在“巧”

寻寻觅觅30几年，NMDA受体的病理功能一直犹抱琵琶半遮面，各大药企都虎视眈眈，期待基础科学研究方面传来好消息。

 

传统的NMDA研究思路

NMDA受体有多种亚型，不同的亚型执行不同的功能，科学家们多年来一直集中研究NMDA受体的生理功能，在涉及NMDA受体的病理功能方面，传统的研究方式都从NMDA的亚型着手，试图阻断记忆形成机制。

 

鲁友明教授独特的思路与研究手段

科学研究并非条条道路通罗马，当传统的研究思路和传统的研究手段迟迟不能破解生命科学难题时，也许是时候换一种思考方式了。

 

思路巧

鲁友明教授尝试从不同的角度去思考NMDA受体，他不从NMDA受体亚型出发，退而站在宏观的角度，尝试寻找介导激活NMDA病理功能的分子物质。

 

方法妙

与传统的研究手段不同的是，鲁友明教授在研究过程中尝试神经科学领域不常用的技术，蛋白组学，通过蛋白组学方法进行大量的筛选，找出介导NMDA受体病理过程的蛋白分子。

 

功夫不负有心人

正确的思路，恰当的手段，促使鲁友明教授成功地找到了他想要找的蛋白，死亡蛋白激酶1（death-associated protein kinase1，DAPK1）。

 

DAPK1通过与NMDA受体的NR2B亚型结合激活神经细胞死亡通路，引发一系列的反应，激发神经细胞死亡，尤为关键的是，DAPK1仅介导NMDA的病理功能，并不影响NMDA的正常生理功能。

 

在动物试验中，当鲁友明教授将DAPK1基因敲除后，试验鼠的正常神经功能不受影响，在出现脑缺血缺氧的情况下，由于缺乏DAPK1而无法激活NMDA病理通路，有效地保护了试验鼠的神经元。

 

临床展望

鲁友明教授告诉记者，这个研究的最大亮点在于，阻断DAPK1可保护中风或是其他脑损伤病理情况下的神经元细胞，免受死亡的命运。因此，通过DAPK1来阻断脑中风带来的直接临床影响成为可能。

 

目前，鲁教授实验室正在积极寻找特异的阻断剂，期望阻断DAPK1来抑制NMDA受体的病理信号通路，保护神经元。

 

除了中风以外，其他的损伤或是神经退行性疾病神经元死亡的过程都与NMDA相关。

 

鲁教授下一步计划继续研究DAPK1阻断剂，同时寻找类似DAPK1的蛋白分子。

 

中风患者的福音

中风因发病急，目前没有有效地预防和治疗手段，这是世界性的难题，如果鲁教授的研究成果可以成功临床转化，那么脑中风患者在核磁共振诊断前（判断中风类型，血管阻塞型或血管破裂型）就可以接受药物的治疗，保护神经元不受损失，以避免常见的偏瘫等后遗症。

 

4月学术活动预告

鲁友明教授将于4月初来广州参加第十二届中国南方国际心血管病学术会并做心血管与脑血管疾病课题方面的报告，4月中旬将赴武汉同济大学做学术演讲，有兴趣的读者可以报名参加。

（生物通 张欢）

后记

我喜欢聆听每一位科学家科学研究背后的故事，科学研究是严肃的，可是科学研究背后的故事是灵动的，也希望你也喜欢我写的科学家的故事。鲁教授给我的印象是，有着爽朗的笑声，有着从容的谈吐，他对科学的态度令我印象深刻，他总喜欢用最精准简短的语言来描述科学现象。

 

Youming Lu, MD, PhD
Professor of Neurology and Neuroscience
Bollinger Professor of Alzheimer’s Diseases

Neuroscience Center of Excellence
2020 Gravier Street
New Orleans, LA 70112

 
Degrees 1996-1999: PhD, University of Toronto, Canada

1993-1995: Postdoctoral Fellow, University of California, Irvine

1990-1993: Postdoctoral Fellow, Novartis, Basal, Switzerland

1987-1990: MS, China Pharmaceutical University, China
 
Bio 2008- Professor, LSU School of Medicine, New Orleans

2004-2008: Associate Professor, University of Central Florida, Orlando

2000-2004: Assistant Professor, University of Calgary, Calgary

Awards and Recognitions

2000-2006: New Investigator Award by Canada Institute for Health Research

2000-2005: Research Scholar Award by Alberta Heritage Foundation for Medical Research

1999-2001: Senior Research Fellowship by Canada Institute for Health Research

1997-1999: Tenable Merit Scholarship by University of Toronto

1997-1999: Laidlaw First Award by University of Toronto

1998-1999: Siminovitch Outstanding Research Award by University of Toronto

1998: Joe A. Connolly Memorial Outstanding Research Award by University of Toronto

1996-1999: Doctoral Research Award by Medical Research Council of Canada

1991-1993: Postdoctoral Fellow by Ciba Foundation, Switzerland
 
Research Interests

RESEARCH INTERESTS AND GOAL

I am interested in identifying and characterizing the specific cellular and molecular signaling processes that cause the aberrant changes of synaptic transmission and in applying this knowledge for developing the practical strategies in the treatment of Alzheimer’s diseases and stroke.

 

CURRENT RESEARCH

Glutamate is the major excitatory transmitter in the mammalian central nervous system (CNS) and plays an essential role in neural development, excitatory synaptic transmission, and plasticity. In case of brain injury such as stroke, however, glutamate accumulates at synapses, resulting in extensive stimulation of itsreceptors that can eventually be toxic to neurons. Although excess stimulation of glutamate transmission contributes to neuronal death, blocking it totally could be deleterious to animals and humans because targeting glutamate synapses would block the synaptic physiological function as well. My long-term objective is to explore an idea approach for treatment of some neurological disorders and brain injury by targeting at the specific glutamate “cell death signals” whereby the pathological effects of glutamate transmission is selectively blocked, leaving the physiological action unaffected. To achieve this goal, I am currently investigating the specific cellular and molecular signaling processes that cause the aberrant changes of glutamate transmission with two independent research projects, as summarized in the following working model:

 

Selected Publications

Key Papers

Tu, W., Xu, X., Peng, L., Zhong X., Zhang, W., Soundarapandian, M.M., Belal, C., Wang, M., Jia, N., Lew, F., Chan, S.L., Chen, Y., and Lu, Y. (2010). DAPK1 interaction with NMDA receptor NR2B subunits mediates brain damage in stroke. Cell 140:222-234.

Kim, D., Frank, C.L., Dobbin, M.M., W. Tu., Peng, L.S., Lee, B-H., Giusti, P., Broodie, N., Mazitschek, R., Lu, Y. and Tsai L-H (2008). Deregulation of HDAC1 by p25/cdk5 in neurotoxicity. Neuron 60:801-817.

Peng, P.L., Zhong, X.F., Tu, W.H., Soundarapandian, M.M., Molner, P., Zhu, D.Y., Liu, S.H., and Lu, Y. (2006). ADAR2-Dependent RNA Editing of AMPA Receptor Subunit GluR2 Determines Vulnerability of Neurons in Forebrain Ischemia. Neuron 49:719-733.

Liu, S.H., Lau, L., Wei, J.S., Zhu, D.Y., Zou, S., Sun, H.S., Fu, Y.P., Liu, F., and Lu, Y. (2004). Expression of Ca2+-permeable AMPA Receptor Channels Primes Cell Death in Transient Forebrain Ischemia. Neuron 43:43-55.

Zhu, D.Y., Lau, L., Liu, S.H,. Wei, J.S., and Lu, Y. (2004). Activation of cAMP response element binding protein (CREB) after focal cerebral ischemia stimulates neurogenesis in the adult dentate gyrus. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 101:9453-9457.

Wang, J., Liu, S.H., Fu, Y.P., Wang, J.H., and Lu, Y. (2003).Cdk5 activation induces CA1 pyramidal cell death by direct phosphorylating NMDA receptors. Nature Neuroscience 6:1039-1047.

Lu, Y., Mansuy, I.M., Kandel, E.R., and Roder, J. (2000). Calcineurin-mediated LTD of GABAergic inhibition underlies the increased excitability of CA1 neurons associated with LTP. Neuron 26:197-205.

Lu, Y., Roder, J., Davidow, J., and Salter, M.W. (1998). Src activation in the induction of long-term potentiation in CA1 hippocampal neurons. Science 279:1363-1967