专访许田：挑战癌症传统观点

　　

生物通报道：早年毕业于复旦大学的许田教授是华人生物界的著名科学家，现任美国耶鲁大学遗传学系教授，霍华德休斯医学研究院研究员，以及Cell杂志编委的他曾发明了在全世界果蝇实验室中被广泛使用的镶嵌体分析技术，这篇文章也是遗传学和发育生物学领域被引用最多的文献之一。

许田教授与王晓东教授一前一后回国，希望在中国的土地上做出世界一流的科研成果，使中国也能成为世界生命科学的中心。近期受聘担任复旦大学发育生物学研究所所长的许田教授带领中外研究人员发现了压力促使细胞演变成肿瘤的信号途径。

这项研究描述了癌症控制人体的一种全新的途径，改变了传统的认为只有当单个细胞内发生一个以上的致癌突变时才能促使肿瘤生长这一传统观点，提出了一种治疗这种致命疾病的新方法，这一研究成果公布在Nature杂志上。为了更深入了解这一研究成果，生物通特采访了许田教授，就读者感兴趣的一些问题请教了他。

之前流行病学调查已发现的结论表明，焦虑人群中的癌症发病率偏高，但是其中的原因和分子机理科学家们并不清楚。在这篇文章中，许田教授等人发现传递焦虑信号的JNK信号途径能诱发肿瘤，描述了癌症控制人体的一种全新的途径，这对于癌症基础研究和治疗意义重大，许田教授表示，这项研究以果蝇为对象，研究了目前已知和人类癌症发展有关的两种基因的活动情况：一种是被称为RAS的基因，它牵涉到30%的癌症；另一种是叫做scribble的抑癌基因，它在发生突变时会促进肿瘤的发展。单独的变异RAS基因和有缺陷的scribble基因都不会导致癌症。

这项研究的另外一个重要突破在于点明了，基因突变并不一定要同时存在于同一个细胞内才会导致肿瘤，许田教授说，“这无疑是个坏消息，因为在某个组织的不同细胞内积累突变要比在同一个细胞内积累突变容易得多”。之前的研究表明，只有当单个细胞内发生一个以上的致癌突变时才能促使肿瘤生长。而这项研究突破了这一观点，研究人员通过研究证明致癌突变在促进肿瘤的发展时会共同作用，即使当它们存在于同一组织的不同细胞内时也是如此。

研究人员发现只存在变异RAS的细胞在其旁边的细胞内存在有缺陷的scribble基因时也可能会发展成恶性肿瘤。他们还发现诸如创伤之类的压力情况也会诱发癌症的形成。例如，当组织内发生创伤时RAS细胞就会演变成肿瘤 。肇事原因就在于两种现象都会导致被称为JNK的信号产生过程，而这一过程会受到环境压力情况的激发。

同时许田教授在接受生物通采访的时候也提到，这种观点突破了传统观点，对于今后癌症研究具有重要的影响，研究人员在进行研究分析的时候也会考虑某种突变是否会出现在人类癌症的不同细胞中。

这项研究由霍德华休斯医学院，复旦大学生科院复旦-耶鲁生物医学研究中心(Fudan-Yale Center for Biomedical Research) 等处的研究人员共同完成，许田教授近年来不仅获得了许多学术上的成果，在中国生物学研究人才方面也是花费了许多心血，他认为从事生命科学研究首先必须有兴趣，没有兴趣就没有研究热情，这样是无法获得创新性成果的。

（生物通：张迪）

原文摘要：

Interaction between RasV12 and scribbled clones induces tumour growth and invasion

Human tumours have a large degree of cellular and genetic heterogeneity1. Complex cell interactions in the tumour and its microenvironment are thought to have an important role in tumorigenesis and cancer progression2. Furthermore, cooperation between oncogenic genetic lesions is required for tumour development3; however, it is not known how cell interactions contribute to oncogenic cooperation. The genetic techniques available in the fruitfly Drosophila melanogaster allow analysis of the behaviour of cells with distinct mutations4, making this the ideal model organism with which to study cell interactions and oncogenic cooperation. In Drosophila eye-antennal discs, cooperation between the oncogenic protein RasV12  and loss-of-function mutations in the conserved tumour suppressor scribbled (scrib) gives rise to metastatic tumours that display many characteristics observed in human cancers. Here we show that clones of cells bearing different mutations can cooperate to promote tumour growth and invasion in Drosophila. We found that the RasV12 and scrib- mutations can also cause tumours when they affect different adjacent epithelial cells. We show that this interaction between RasV12 and scrib- clones involves JNK signalling propagation and JNK-induced upregulation of JAK/STAT-activating cytokines, a compensatory growth mechanism for tissue homeostasis. The development of RasV12 tumours can also be triggered by tissue damage, a stress condition that activates JNK signalling. Given the conservation of the pathways examined here, similar cooperative mechanisms could have a role in the development of human cancers.

作者简介：

许田，美国耶鲁大学遗传学系副系主任、终身教授。霍华德休斯医学研究院研究员。

1982年毕业于复旦大学遗传学专业。研究生期间从师于发育生物学家S. Artavanis-Tsakonas为Notch信号转导途径研究作出贡献。1990年获耶鲁大学博士学位。1990-1993年在加州大学伯克莱分校随遗传学家G. Rubin做博士后，发明了在全世界果蝇实验室中被广泛使用的镶嵌体分析技术，该文章是遗传学和发育生物学领域被引用最多的文献之一。1993年到耶鲁任教，主攻方向是用模式生物和新的遗传学方法研究发育和疾病的分子调控机理。首创肿瘤发生和缺氧反应等的果蝇模型。发现肿瘤抑制基因的发育生物学功能为调控器官及个体大小，提出了肿瘤发生和器官大小调控相关的理论。

2002年首先发现DRPLA退行性神经衰老疾病基因的功能，并提出该类疾病是由转录调控失调引起的理论。镶嵌遗传筛选法的发明人，拥有多项国际专利。1984年获耶鲁大学奖学金，1990年获美国优秀博士后奖（H.H.Whitney），1995年获美国优秀青年科学家（PEW）学者奖。1997年成为著名的休斯医学研究所成员。2001年因发现Tuberous Sclerosis疾病基因信号传导途径及可能治疗方法并由此导致临床试验，获Tuberous Sclerosis 协会勇于创新奖。2002年与Rothberg基金会一起建立了Rothberg儿童疾病研究所并任科学委员会主席。2003年首次建立利用遗传筛选鉴定肿瘤发展及转移基因的方法学并发现致癌基因Ras和细胞极性突变共同作用促进肿瘤生长及转移，进而提出oncomodify genes 的新概念.