iPS 绕道而行还是继续坚持？

　　

生物通报道，生命科学界当红明星iPS，近期传来一个好消息与一个坏消息，好消息是，iPS技术不断获得突破，各种新的技术不断涌现，坏消息是，iPS虽然经过全能性的认证，但是，其分化的潜能却并不稳定。

 

好消息

近期来自斯坦福大学医学院心血管与放射医疗系，生物工程系等处的研究人员发文提出了一种不同于常用技术（基于病毒载体转化基因）的新方法（基于分子生物学操作），这种方法能快速，简便的将人类脂肪转化成多能干细胞，他们利用脂肪干细胞培育的iPS细胞通过了有关测试，它们能够分化成人体内的神经细胞、肌肉细胞以及肠上皮细胞等。此外，利用脂肪干细胞培养iPS细胞不需要饲养细胞，这无疑提高了其安全性。这一研究成果公布在2月的《Nature Methods》杂志上。

 

这是首次完成的不同方式重新编程细胞，这种方法的简便性，以及相对安全性能帮助研究人员获得FDA的批准，斯坦福大学Michael Longaker教授表示，“这种方法不仅安全，而且简单”，“这能帮助全球的实验室进行更为方便的干细胞研究，我们正在申请应用到临床的再生医学上。”

 

斯坦福大学的这种方法原理是利用所谓的微环（minicircles），即一半是由重新编程细胞（诱导人类脂肪细胞转化成多能干细胞）所需元素构成的DNA环。

 

这些微环重新编程载体由于只是由四种重新编程所需基因组成（另外添加了一个绿色荧光蛋白——用于追踪微环细胞），与和那些大型的，更常见的质粒不一样，这些微环不携带细菌DNA，这意味着它们携带进细胞的外源基因更少，而且这些微环基因的表达更好，更加小型也能帮助它们更容易进入细胞。另外由于这些微环遗失了细胞分裂的相关基因，因此不能复制，从而保证了稳定性，也更加适合用于医疗应用。

 

这项研究最初研究人员计划是利用这些细胞，治疗人类心脏疾病，文章的另一通讯作者Joseph Wu说，“想象一下，利用从心脏缺陷的家族成员中获得的脂肪或者皮肤细胞，重新编程成多能干细胞，然后诱导成心脏细胞，这比直接从患者心脏中提取样品组织，要更加容易和更加容易培养。”

 

坏消息

华人干细胞专家、威斯康星大学麦迪逊分校医学和公共卫生学院的张素春教授的一项研究得出的iPS研究结论并不十分乐观。这篇研究性论文Neural differentiation of human induced pluripotent stem cells follows developmental principles but with variable potency发表在《美国科学院学报》上。对文章有贡献的还有俞君英和James Thomas。

 

张素春教授比较了iPS细胞和胚胎细胞变成大脑细胞的能力，iPS细胞-- 即便是那些不用导入外源基因诱导的iPS-- 比对应的胚胎干细胞的分化的效率和忠实度低。

 

张素春教授说，这项iPS细胞可预测性更差（与胚胎干细胞相比）的发现意味着在把它们可靠地用于临床环境之前还需要解决更多的问题。

 

相比之下胚胎干细胞的可预测性很好， iPS细胞却不是这样。这意味着目前仍然需要进行一些研究从而制造出理想的诱导多能干细胞，用于应用。

 

绕道而行

尽管iPS研究充满着未知的困难，它仍不失为生命科学中的重头戏，也许，一项新的技术可以取代iPS。

 

来自斯坦福大学干细胞生物研究所、再生医学研究中心、Howard Hughes研究所、癌症生物研究项目组的科学家开发了一项新的细胞重编程技术，这一新的技术可无需将成体细胞重回多能状态而直接编程为功能细胞，相关成果文章Direct conversion of fibroblasts to functional neurons by defined factors公布在Nature在线版上。 

 

iPS因已被证实具有多能性而备受再生医学的关注，科学家们可以将iPS细胞定向分化为所需要的任何功能细胞，这个过程为：成体细胞——iPS多能细胞——定向功能细胞。三个步骤就可以获得我们想要的功能细胞。

 

而斯坦福大学助教Marius Wernig领衔的研究组开发出一种新的细胞编程技术，成体细胞无需重回多能干细胞状态，可一步到位地编程为神经元细胞。这种技术的方程式变为：成体细胞——定向功能细胞。

 

相比而言，这一新的细胞编程技术省略了中间环节，可谓是一步到位。

 

一直以来，胚胎期以后的成体细胞被认为已经是分化完全的细胞，不具有可塑性，更不具有可逆性。因此，科学家们一直在苦苦寻觅可重新编程细胞的技术，譬如：核移植和iPS技术。当然，所有这些的终极目标都是希望将成体细胞转化为类干细胞样细胞，再转换为功能细胞，如：肌肉细胞、神经元细胞等。

 

本研究中，斯坦福大学的科学家们设想，如果有办法把成体细胞转化为干细胞样细胞，那么有没有办法直接把成体细胞直接转换为功能细胞呢？

 

斯坦福的科学家们尝试将诱导细胞定向分化为神经元细胞的转录因子导入成纤维细胞，尝试一步完成成纤维细胞——神经元细胞的转化。

 

研究小组从控制细胞分化候选基因池（19个）筛选分析，最终找出3个适合的基因，Ascl1，Brn2（也称Pou3f2）和Myt1l，在体外实验中，这3个因子成功地将小鼠胚胎期的成纤维细胞和成年小鼠的成纤维细胞成功地转化为神经元细胞。

 

经过检验，通过这种方式诱导的神经元细胞表达多种神经元特异的蛋白，还可产生电位传导，发育出突触结构。

 

研究人员认为，这种可将普通成体细胞转化为功能神经元的技术对再生医学、神经疾病等具有重要的意义。

 

点评：新的技术总是在不断地出现，创新永远在推动着生命科学前进的步伐。现在评价iPS技术也许还早，我们拭目以待！

（生物通 张欢）

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