科学家评点复旦大学两篇Science文章

　　

生物通报道：最新一期的Science杂志刊登了复旦大学的两项最新成果，分别是管坤良，熊跃研究组获得的乙酰化修饰的最新成果，以及赵国屏，赵世民等人的赖氨酸乙酰化在糖酵解中的调控作用。这两篇报道的第一作者都归属复旦大学，Science杂志配发了长达两页的评论，国内科学家也对这些成果进行了点评。

人体的各种生理反应都是由蛋白参与和调节的，而这些蛋白的表达和活性同时也受多水平，多方面的调节。蛋白的乙酰化和去乙酰化是蛋白活性调节的一种重要的形式，通过乙酰化或去乙酰化，改变了染色质结构或是转录因子的活性，可以调节基因转录的活性。目前乙酰化研究已经成为基因表达、蛋白组学、酶动力学研究中的一个重要方面。

复旦大学的这两篇文章都从乙酰化的角度入手，并且在全世界首次发现乙酰化修饰是生物代谢的重要调控手段，这为开发调控代谢的药物提供了新的思路，为包括肿瘤在内的新的治疗手段的发展提供了可能。

来自新泽西大学，托马斯杰弗逊大学的两位科学家在Science评论文章“Rise of the Rival”中提到，这两项成果分别从原核生物Salmonella enterica和人类肝细胞两方面，证明了之前Kouzarides提出的假说：乙酰化可能是细胞中一种与磷酸化相对的调控机制。这一命题中的关键之处在于乙酰化在生物调控中的重要作用。目前蛋白质组学已经发现了上千的被乙酰化的哺乳动物蛋白，中国科学家的这些发现证明了代谢酶，也和染色体蛋白一样，能通过乙酰化被调控，这说明乙酰化状态也许能改变酶的活性，从而影响细胞对外部刺激的应答反应。

这两项研究报道了细菌和人类许多相似的基础生物学，正如下图所示，在细菌和人类细胞中，几乎所有代谢酶的活性乙酰化都能调控酶活性，通过特殊的代谢途径调节其活性程度。

Science评论认为，磷酸化作用的重要已经被广泛接受，但是自从1964年诺贝尔奖授予了乙酰辅酶A是脂肪酸代谢的必要中间体的发现之后，在这一方面乙酰化研究进展缓慢，现在这两项研究再次将乙酰化修饰的重要性提高到与磷酸化修饰同等的高度。

乙酰类修饰的研究已经有40年的历史，但是研究一直停滞不前。复旦大学生物医学研究院院长、中科院院士贺林教授指出，这主要与乙酰化蛋白质比较隐蔽，不容易被发现有关。去年，复旦大学研究团队通过通量化的蛋白质研究和不同物种的代谢通路研究，成功发现了大量非细胞核的乙酰化蛋白质。在他们研究之前，人类在人体肝脏细胞中仅仅发现了76个乙酰化蛋白质，他们的研究发现了超过1000个乙酰化蛋白质。

最新的研究发现蛋白乙酰化修饰的保守性，这为肝病、肿瘤等代谢类疾病的药物研发提供了重要依据和全新的思路。据科学时报报道，Science的评论文章称：“了解赖氨酸乙酰化如何调控，以及改变蛋白质乙酰化对特定细胞通路的影响，对人类疾病的意义不言而喻”。

贺林院士也表示，“这项工作具有重要的科学意义，Science以如此大的篇幅聚焦一个科研成果，实为罕见，充分显示了该研究的开拓性意义”。另外中国遗传学会副理事长余龙也认为，能取得这样的工作，是因为他们掌握着‘利器’，赵世民等制备出了世界上迄今最好的乙酰抗体，能比较容易发现乙酰化蛋白质。

这些研究的意义就在于找到了乙酰化对代谢酶的普遍修饰功能，这为代谢类疾病的药物研发提供了重要依据和全新的思路。作者赵世民表示，“人类有80%的疾病是代谢疾病，说得通俗些，就是代谢失衡，其中肿瘤就是最重要的代谢疾病。如果我们能通过调控乙酰化，从而调整代谢的速度，让一些有益的代谢快些，让一些不利的代谢慢些，比如让肿瘤不长大、甚至变小，那么就意味着可以调控疾病。”

（生物通：万纹）

原文摘要：

PERSPECTIVES
Cell Biology
Rise of the Rival
Amanda Norvell and Steven B. McMahon (19 February 2010)
Science 327 (5968), 964. [DOI: 10.1126/science.1187159]

Regulation of Cellular Metabolism by Protein Lysine Acetylation

Protein lysine acetylation has emerged as a key posttranslational modification in cellular regulation, in particular through the modification of histones and nuclear transcription regulators. We show that lysine acetylation is a prevalent modification in enzymes that catalyze intermediate metabolism. Virtually every enzyme in glycolysis, gluconeogenesis, the tricarboxylic acid (TCA) cycle, the urea cycle, fatty acid metabolism, and glycogen metabolism was found to be acetylated in human liver tissue. The concentration of metabolic fuels, such as glucose, amino acids, and fatty acids, influenced the acetylation status of metabolic enzymes. Acetylation activated enoyl–coenzyme A hydratase/3-hydroxyacyl–coenzyme A dehydrogenase in fatty acid oxidation and malate dehydrogenase in the TCA cycle, inhibited argininosuccinate lyase in the urea cycle, and destabilized phosphoenolpyruvate carboxykinase in gluconeogenesis. Our study reveals that acetylation plays a major role in metabolic regulation.

Acetylation of Metabolic Enzymes Coordinates Carbon Source Utilization and Metabolic Flux

Lysine acetylation regulates many eukaryotic cellular processes, but its function in prokaryotes is largely unknown. We demonstrated that central metabolism enzymes in Salmonella were acetylated extensively and differentially in response to different carbon sources, concomitantly with changes in cell growth and metabolic flux. The relative activities of key enzymes controlling the direction of glycolysis versus gluconeogenesis and the branching between citrate cycle and glyoxylate bypass were all regulated by acetylation. This modulation is mainly controlled by a pair of lysine acetyltransferase and deacetylase, whose expressions are coordinated with growth status. Reversible acetylation of metabolic enzymes ensure that
cells respond environmental changes via promptly sensing cellular energy status and flexibly altering eaction rates or directions. It represents a metabolic regulatory mechanism conserved from bacteria to mammals.

作者简介：

管坤良教授
1982年获杭州大学生物系学士学位。1983-1989年于Purdue大学攻读生物化学并获博士学位，其后于该系从事博士后研究。1992-1996年任密歇根大学生物化学系的助理教授，1996-2000年任副教授，2000年起任教授，2003年起任HalvorChristensen教授。1995-1999年任国家科学基金细胞生物学组评审员，1997-2002年任期刊“生物化学”编辑，1999-2003年为NIH评委CDF-3组成员。2002－任中国国家自然科学基金评审员。

现为密西根大学生物化学系教授兼老年病研究所研究员、美国Bayer医药公司科学顾问。1982年杭州大学（现浙江大学）生物系本科毕业，考取中科院上海植物生理研究所研究生，并同时被录取CUSBEA赴美研究生，就读于美国普渡大学，攻读博士学位，并进行博士后研究工作。1992年，受聘于密西根大学和老年病研究所助理研究员。兼任浙江大学和中国军事医学科学院客座教授。曾荣获美国“麦克阿瑟天才奖”、MacArthur基金颁发的MacArthur大奖、美国生物化学和分子生物学学会“青年科学家奖”和北美华人生物学会“青年科学奖”等。
 

赵国屏教授
1948年8月出生。1982年毕业于复旦大学生物学系， 1983年赴美国印第安那州普度大学生物化学系学习，1990年获该校博士学位。1990年至1992年，在该校做博士后研究，1992年至1994年，任上海Promega（普洛麦格）公司生产经理。1995年起任中国科学院上海植物生理研究所微生物次生代谢调控实验室副主任、主任，并晋升为研究员；1996年任中国科学院上海植物生理研究所副所长，1997年2月调任中国科学院上海生物工程研究中心主任，1999年7月调任中国科学院上海生命科学研究院副院长。现任国家人类基因组南方研究中心执行主任，生物芯片上海国家工程中心主任，中科院上海生命科学研究院学术委员会副主任，中科院上海植物生理生态研究所学术委员会主任，我校生命学院微生物学与微生物工程系主任，上海市微生物学会副理事长等职务。2005年，当选为中国科学院院士。

赵国屏院士是著名的分子微生物学家,在微生物重要基因克隆、结构与功能的基础与应用研究、微生物基因组学研究，以及SARS病毒分子流行病学和起源进化的研究等方面取得了重要成就，近5年发表SCI论文50篇，其中包括Nature、Science、PNAS、Nature Genetics等顶级杂志，总影响因子达277，他引360次；获得国际发明专利1项，国内发明专利20项；先后荣获国家自然科学二等奖、国家科技进步二等奖、上海市科技进步一等奖、二等奖、广东省科技进步特等奖、何梁何利科技进步奖等奖项。