新研究揭示皮肤发育关键调控因子

　　

   生物通报道  近日由美国宾夕法尼亚大学医学院皮肤病学和细胞发育生物学教授Sarah Millar领导的一个科研小组证实一对组蛋白去乙酰化酶（Histone deacety-lases,HDACs）在哺乳动物皮肤的正常形成中发挥关键性的作用。研究结果发表在《发育细胞》（Developmental Cell）杂志上。

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    “新发现不仅揭示了关于皮肤发育分子过程的信息，还为我们提供了一个有潜力的抗癌策略：通过抑制这些HDAC酶从而阻断那些包含胚胎皮肤相似细胞的肿瘤的生长，”Millar说。

    人体皮肤的最外层又称为表皮是机体防止感染和脱水的重要屏障。表皮是一种复层结构，表皮最底层的干祖细胞可不断分裂以补充最上层随皮肤脱落而丧失的细胞。表皮起源于覆盖在脊椎动物胚胎上的表面外胚层，

    Millar研究小组对表面外胚层变成表皮的机制非常感兴趣。研究人员决定将研究重点集中到可调控染色质接近性从而控制基因表达的酶上。在生物中，染色质通常是以核小体为单位组成，每个核小体中的DNA都环绕着一个组蛋白核心。这一结构的紧密程度可影响基因的表达。紧密缠绕的染色质区域的基因通常难以接近并受到抑制，而处于“开放”或“松散”区域的基因则容易被激活。

    组蛋白去乙酰化酶是一类在染色体的结构修饰和基因表达调控发挥重要作用的蛋白酶。一般情况下,组蛋白的乙酰化有利于DNA与组蛋白八聚体的解离，核小体结构松弛，从而使各种转录因子和协同转录因子能与DNA结合位点特异结合，激活基因的转录。在细胞核内，组蛋白乙酰化与组蛋白去乙酰化过程处于动态平衡，并由组蛋白乙酰化转移酶（histone acetyltransferase, HAT）和组蛋白去乙酰化酶共同调控。HAT将乙酰辅酶A的乙酰基转移到组蛋白氨基末端特定的赖氨酸残基上，HDAC使组蛋白去乙酰化，与带负电荷的DNA紧密结合，染色质致密卷曲，基因的转录受到抑制。从前的研究表明组蛋白乙酰化作用有可能在表皮发育中发挥着重要的作用，然而对于其确切功能却不清楚。

    论文的第一作者宾夕法尼亚大学的博士生Matthew LeBoeuf在新研究中敲除了小鼠胚胎表面外胚层中的两个HDACs基因，发现当缺乏HDAC1和HDAC2时，表皮不能分化，并导致胚胎在出生时死亡。“除了通常我们知道的紧实染色质特殊区域的功能外，这些去乙酰酶对于皮肤发育也是绝对必要的，”Millar说。

    当研究人员检测这些突变小鼠时，发现这些小鼠除有表皮缺陷，胚胎亦无法发育形成毛囊、舌乳头、眼睑和牙齿等结构，这些缺陷表明还存在另一个基因p63的缺失。

    p63基因是一种可激活或抑制下游基因表达的转录因子。过去的研究证实p63可在各种上皮组织的发育、分化和形态发生上起重要的作用。在新研究中，LeBoeuf对p63的下游靶基因的表达进行了检测，他发现p63激活基因在HDAC突变胚胎可正常表达，然而那些正常情况下受到p63抑制的基因则出现了异常。LeBoeuf还发现HDACs可作用于p63抑制基因的上游调控序列使该区域的组蛋白去乙酰化。

    那么，HDAC突变又是如何导致表皮发育障碍的呢？Millar解释说受到p63抑制的基因具有抑制细胞分裂和诱导细胞老化的功能。在HDAC突变（p63突变）的细胞中，这些细胞分裂抑制蛋白变得活跃，通过抑制祖细胞层的分裂和自我修复阻断表皮发育。“p63阻断这些基因表达是非常重要，”Millar说：“如果其出现异常，皮肤就无法正常发育。”

    此外，Millar研究小组还发现HDACs还可以抑制p63相关蛋白p53的活性。当研究人员敲除小鼠中的HDAC时，阻碍干细胞增殖的胚胎基因不再受到抑制，其表达显著增强。 “新研究结果表明HDAC抑制剂有可能成为以未分化胚胎样细胞为特征的某些皮肤癌的有效治疗方法，“Millar说：“目前尚无这方面的抗肿瘤试验开展，这或许将成为我们未来的一个研究方向。”

（生物通：何嫱）