《科学》：外显子组测序找到癌基因

　　

生物通报道：来自华盛顿大学医学院的研究人员利用外显子组测序方法，找到了一种致命性眼睛癌症的关键基因，这一研究成果可能作为未来治疗这种癌症的靶标，并且用于其它具有高度转移性的癌症的治疗靶标。这一研究成果公布在Science杂志上。

领导这一研究的是华盛顿大学医学院遗传学、医学和耳科学副教授Anne Bowcock，这位科学家也参与了近期安徽医科大学有关银屑病易感基因的研究。

葡萄膜恶性黑色素瘤（maligment melanoma of uvea）是成年人中最多见的一种恶性眼内肿瘤，在国外其发病率占眼内肿瘤的首位，在国内则仅次于视网膜母细胞瘤，居眼内肿瘤的第二位。此瘤的恶性程度高，易经血流转移，在成年人中又是比较多见，在临床工作中易和许多眼底疾病相混淆。

由于这种癌症转移程度很高，因此要找到关键的基因并不容易，之前的研究发现这种癌症涉及到调节蛋白降解的特别基因的缺陷，为了进一步分析葡萄膜恶性黑色素瘤，研究人员采用了外显子组测序方法，结果发现在研究人员分析的31个肿瘤样本中有26个（占84%）在一个叫做BAP1的基因中存在着失活性突变。

BAP1蛋白是在1998年作为一个乳腺癌易感性蛋白BRCA1的结合伙伴而被首次发现的。BAP1蛋白可从蛋白质上清除一种叫做泛素的化学加和物，而泛素常常会标记在那些要被毁掉的细胞蛋白上。 这些结果发现，BAP1信号转导通路不但可作为葡萄膜黑色素瘤的一种治疗目标，而且它还有可能作为其它具有高度转移性的癌症的治疗目标。

外显子组是指全部外显子区域的集合，该区域包含合成蛋白质所需要的重要信息，涵盖了与个体表型相关的大部分功能性变异。外显子组序列捕获及第二代测序是一种新型的基因组分析技术。

与全基因组重测序相比，外显子组测序只需针对外显子区域的DNA即可，覆盖度更深、数据准确性更高，更加简便、经济、高效。可用于寻找复杂疾病如癌症、糖尿病、肥胖症的致病基因和易感基因等的研究。同时，基于大量的公共数据库提供的外显子数据，科学家们能够结合现有资源更好地解释研究结果。

目前许多科学家都利用这一方法找到了致病基因，比如美国国家心肺血液研究所就从4名弗里曼谢尔登综合征患者的DNA中准确找出了致病基因变异。他们的研究表明，对于单个基因变异引起的疾病，外显子测序同样可以准确找到致病基因，与全基因组测序无异。研究人员认为，外显子测序也可用于多重基因变异引起的常见疾病，如糖尿病和癌症的研究中，来揭示该种疾病的致病基因。

（生物通：万纹）

原文摘要：

Frequent Mutation of BAP1 in Metastasizing Uveal Melanomas

Metastasis is a defining feature of malignant tumors and is the most common cause of cancer-related death, yet the genetics of metastasis are poorly understood. We used massively parallel exome sequencing coupled with Sanger resequencing to search for metastasis-related mutations in highly metastatic uveal melanomas of the eye. Inactivating somatic mutations were identified in the gene encoding BRCA1-associated protein 1 (BAP1) on chromosome 3p21.1 in 26 of 31 (84%) metastasizing tumors, including 15 mutations causing premature protein termination and six affecting its ubiquitin carboxy-terminal hydrolase (UCH) domains. One tumor harbored a frameshift mutation that was germline in origin, thus representing a susceptibility allele. These findings implicate loss of BAP1 in uveal melanoma metastasis and suggest that the BAP1 pathway may be a valuable therapeutic target.