中南大学，上海交大等最新Cell Stem Cell文章

　　

生物通报道：来自美国科罗拉多大学医学院，中南大学癌症研究所，上海交通大学医学院等处的研究人员发表了题为“Apoptotic Caspases Regulate Induction of iPSCs from Human Fibroblasts”的文章，文章发现Caspase在诱导多能干细胞（iPS）过程中扮演的重要角色，这对于提高iPS细胞转化的效率，以及分析iPS细胞重编程的机制方面具有重要的意义。这一研究成果公布在Cell Stem Cell杂志上。

领导这一研究的是科罗拉多大学放射肿瘤学系肿瘤生物学研究室主任，中南大学客座教授，上海交通大学客座教授李川源博士，其早年毕业于中国科技大学，后进入美国哈佛大学肿瘤生物学学习，是美国癌症研究学会、基因治疗学会及放射学会会员及Mol Cell, cancer Res, J.NCI等多家著名期刊的审稿专家，美国多项基金的评审专家，中国国家自然科学基金“海外杰出青年基金”获得者等。

Caspase是一组存在于细胞质中具有类似结构的蛋白酶。它们的活性位点均包含半胱氨酸残基，能够特异性的切割靶蛋白蛋白天冬氨酸残基后的肽键，这一蛋白酶家族成员较多，在人类已经鉴定了14种以上不同的caspase。各种caspase都富含半胱氨酸，它们被激活后，能够在靶蛋白的特异天冬氨酸残基部位进行切割。之前的研究证明这些caspase与细胞凋亡密切相关。

而最新的研究发现Caspase在体细胞重变成为iPS细胞过程中发挥重要作用，这一发现十分重要，因为即使转变成iPSC的过程非常简单，但效率一直不高，这些信息可以帮助我们提高转化效率。此外，它还对那些像癌症细胞一样，无法完成转化过程的细胞有一定的辅助作用。如果纯粹从科学角度来看，这个发现可以帮助我们理解神奇的转变过程的发生机制。

2006年日本京都大学的山中伸猕将4种基因转入小鼠的皮肤纤维细胞，诱导其转化为具有胚胎干细胞样特性的诱导多能干细胞（iPS），为世界上干细胞及再生医学研究开启了新的篇章。自此，全世界的科学家们开始利用诱导多能干细胞进行相关研究工作。然而一直以来研究者们并不清楚这一过程中细胞由分化状态回复到未分化状态的具体机制。

李川源教授研究组长期从事caspases研究，并证实caspases在损伤修复和再生过程中发挥了重要的作用。当研究人员看到山中伸猕发表的论文之后，他们开始思考caspases是否有可能在诱导多能干细胞增殖过程中发挥潜在作用。

他们在重编程的过程中同时在细胞内导入caspase抑制基因，结果发现当caspase表达关闭时，则无法获得诱导多能干细胞。通过这种方式可以几乎完全阻断了细胞的重编程，研究人员利用半年时间尝试采用不用的实验方法，以各种caspase基因来诱导人类皮肤细胞转变为iPSC，但并没有成功。虽然caspase不能够诱导iPS细胞生成，但是研究人员始终认为caspase必然参与了其中的某些环节。当研究人员将caspase抑制剂导入到皮肤细胞中，他们发现完全阻断了诱导多能干细胞的生成。

Caspase是一种重要的细胞因子，李川源教授研究组之前曾发现Caspase在凋亡细胞组织修复过程中的积极作用。他们发现在组织中，凋亡细胞可以释放一种生长信号刺激祖细胞和干细胞增殖生长，促进组织损伤愈合。在这个过程中，发挥关键作用的是caspase3与7，它们是两种活性蛋白酶，在西部凋亡程序过程中执行细胞死亡程序。研究小组以小鼠为模型，对caspase3与caspase7进行功能缺失研究，结果发现，缺失两种蛋白酶的小鼠皮肤和肝脏修复过程受阻。这一研究为了解组织修复与再生，进一步了解凋亡机制开辟了新的视野。

（生物通：万纹）

原文摘要：

Apoptotic Caspases Regulate Induction of iPSCs from Human Fibroblasts

The molecular mechanisms involved in the derivation of induced pluripotent stem cells (iPSCs) from differentiated cells are poorly understood. Here we report that caspases 3 and 8, two proteases associated with apoptotic cell death, play critical roles in induction of iPSCs from human fibroblasts. Activation of caspases 3 and 8 occurs soon after transduction of iPSC-inducing transcription factors. Oct-4, a key iPSC transcription factor, is responsible for the activation. Inhibition of caspase 3 or 8 in human fibroblast cells partially or completely (respectively) prevents the induction of iPSCs. Furthermore, retinoblastoma susceptibility (Rb) protein appears to be one of the factors that act downstream of the caspases. We propose that caspases are key facilitators of nuclear reprogramming in iPSC induction.

作者简介：

李川源，男，45岁，博士，美国科罗拉多大学教授，中南大学客座教授。现任科罗拉多大学放射肿瘤学系肿瘤生物学研究室主任。
1987年毕业于中国科技大学化学系，获学士学位；1993年毕业于美国哈佛大学肿瘤生物学专业，获博士学位；1993-1996为哈佛大学博士后；1997-2005先后为美国杜克大学助理教授（1997）、副教授（2002）、教授（2005）；2006年起为美国科罗拉多大学教授，2008年受聘中南大学（肿瘤研究所）教授。

李川源博士为美国癌症研究学会、基因治疗学会及放射学会会员及Mol Cell, cancer Res, J.NCI等多家著名期刊的审稿专家；美国多项基金的评审专家；中国国家自然科学基金“海外杰出青年基金”获得者， 中国国家自然科学基金特邀评审专家。曾先后20余次被邀请在世界各国举行的国际会议上作专题报告，是国际肿瘤基因治疗、放射治疗方面的知名专家。

作为项目负责人（PI）曾先后获得包括NIH在内的美国各个部门的科研基金19项（NIH 7项，目前在研4项）；在Nature Biotechnology, Mol.Cell, PNAS等国际知名杂志发表科研论文90余篇；参与6部专著的编写，申报了4项国际专利，同时培养了10余名博士研究生。由于在科学研究中的成绩突出，李川源教授已成为国内外肿瘤研究领域具有较高知名度、较大影响力的专家学者。